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研究揭示α-微管蛋白乙酰化修饰调控神经元轴突分支的分子机制

来源:上海生命科学研究院 2017-12-20 09:20

 

近日,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所鲍岚研究组的最新研究成果,以α-Tubulin Acetylation Restricts Axon Overbranching by Dampening Microtubule Plus-End Dynamics in Neurons为题,在线发表在Cerebral Cortex上。该研究揭示α-微管蛋白(α-tubulin)的乙酰化修饰能够抑制神经元中微管正端的动态性,进而限制神经元轴突的过度分支与生长,维持中枢神经系统的正常功能。

在哺乳动物的中枢神经系统的发育过程中,神经元轴突的生长需受到严格调控以保证神经环路的正确形成与功能发挥。由α/β-微管蛋白异二聚体组装而成的微管是真核细胞中细胞骨架成分之一,是一种高度动态的结构。微管蛋白的翻译后修饰对微管的结构和动态性起重要的调控作用,尽管人们已认识到微管结构的动态性质及其调控对于高度极化的神经元形态建立非常重要,但微管蛋白的乙酰化修饰在中枢神经系统发育过程中的调控作用与机制并不清楚。

在鲍岚研究员的指导下,博士研究生魏丹和高囡囡等进行深入研究。通过在体及体外培养条件下对α-微管蛋白乙酰化酶MEC-17敲除小鼠的神经元形态进行分析,发现MEC-17敲除会引起轴突出现过度分支与过度生长,同时MEC-17敲除小鼠表现出焦虑样行为。MEC-17敲除神经元中轴突的过度分支与生长现象可以被重新表达MEC-17和模拟乙酰化α-tubulinK40Q挽回,但缺失乙酰化酶活性的MEC-17F183A不能挽回。进一步通过神经元形态学分析和活细胞成像等实验,发现MEC-17敲除引起的α-微管蛋白乙酰化缺陷会导致轴突中微管正端的动态性异常增加,引起神经元中微管结构的松散(debundling)以及侵入丝状伪足(filopodia)和生长锥(growth cone)的微管增加。利用低浓度Taxol处理抑制微管正端的高动态性后,MEC-17敲除引起神经元轴突的过度分支与生长可以得到有效恢复。该工作揭示α-微管蛋白乙酰化修饰通过影响微管的动态性,进而调控神经元轴突分支与生长的机制,有助于深入理解微管蛋白翻译后修饰在神经系统发育过程中的作用与机制。

研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委和中科院战略性先导科技专项(B)的资助。(生物谷Bioon.com)

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