癌症研究

又称癌干细胞、肿瘤干细胞,是指具有干细胞性质的癌细胞,也就是具有“自我复制”以及“具有多细胞分化”等能力。通常这类的细胞被认为有形成肿瘤,发展成癌症的潜力,特别是随着癌症转移出去后,产生新型癌症的来源。

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紧跟非编码RNA研究前沿,怎么能少了snoRNA!

来源:生物谷 2017-12-19 11:06

非编码RNA是一类不编码蛋白质,而通过RNA形式发挥功能的分子。近年来成为疾病,特别是肿瘤研究领域中的大热门。miRNA长非编码RNA和环状RNA等非编码RNA均被报道在各类肿瘤中异常表达,并参与肿瘤的发生发展。而snoRNA(核仁小分子RNA)也是一类非编码RNA,长度在60-30nt,由于早期研究发现snoRNA主要位于核仁,与rRNA的加工修饰相关,功能较为单一,所以在之后的一段时间内没有引起重视。然而,越来越多的测序数据显示,snoRNA在肿瘤中呈现普遍的高表达趋势,并且有部分研究显示snoRNA参与了疾病的进程,下面,小编和大家分享snoRNA的研究。

1.nature review cancer:Are snoRNAs and snoRNA hostgenes new players in cance

SnoRNA的结构非常保守,主要分为两类,C/D box snoRNAs和H/ACA box snoRNAs(如下图),通过碱基互补配对的形式,指导rRNA的修饰。



SnoRNA主要位于基因的内含子区,也就是说大部分的snoRNA都有host gene,初级转录本(包括内含子的pre-mRNA)通过剪接和加工,成熟的mRNA被运送到细胞质中进行翻译,含有snoRNA的内含子被进一步加工,直到形成成熟的snoRNA。(下图)



通过对DNA以及RNA测序结果的分析,科学家发现snoRNA所在的基因在肿瘤中出现异常的扩增。H/ACA box snoRNA SNORA42位于基因组的1q22区域,该区域在非小细胞肺癌中发生基因组异常扩增,使得出现多个SNORA42基因。体外实验证明敲低和过表达SNORA42可以显着的抑制和促进癌细胞的克隆形成能力。

但是关于snoRNA在癌症中的作用,研究才刚刚开始,也没有具体的作用机制,还需要更多的研究。

2.cell reports: A Pan-cancer Analysis of the Expression and ClinicalRelevance of Small Nucleolar RNAs in Human Cancer

这是迄今为止最大规模的snoRNA肿瘤表达谱分析。来自美国德州安德森肿瘤医院的科学家们分析了31种肿瘤中超过10000例样品的snoRNA表达情况,发现snoRNA在癌症中呈现普遍的高表达的趋势。(如下图)



通过结合甲基化和DNA测序,研究者发现有多种原因导致snoRNA的高表达,包括:基因拷贝数的变化,host gene的转录激活和甲基化水平的改变等,并且对于同一snoRNA,可能受以上多种因素的同时调节。(如下图)






研究者通过分析,发现SNORD46在癌症中高表达,利用LNA技术敲低该snoRNA后,发现显着地抑制肿瘤细胞的增殖和转移能力,说明snoRNA在肿瘤中的高表达参与了癌细胞的发生发展。




在文章的最后,研究者非常贴心的将处理的数据建成了网站,感兴趣的读者可以通过登陆http://bioinfo.life.hust.edu.cn/SNORic查询自己感兴趣的snoRNA。网站内可查询的信息包括snoRNA在肿瘤中的表达情况,生存曲线分析,以及基因的相关性分析等。




3.nature cell biology: AML1-ETO requires enhanced C/D box snoRNA/RNP formation to induce self-renewal and leukaemia

来自德国和美国的科学家,通过对含有融合基因AML1-ETO白血病中癌基因Aes的分析,发现在敲除Aes后,大量的C/D box snoRNA发生下调,这提示Aes有可能通过促进snoRNA的转录发挥癌基因的作用。



snoRNA是否在该类型的白血病中发挥癌基因的功能呢?研究者利用CRISPR技术,敲除snoRNA后,发现rRNA的二氧甲基化修饰显着降低,同时细胞的克隆形成能力显着降低。这说明对AML1-ETO类型的白血病,C/D box snoRNA与癌细胞的自我更新能力息息相关。

那么,对于其他类型的白血病,snoRNA是否存在异常的高表达,以及是否发挥了功能呢?研究者发现在MYC和MLL-AF9驱动的白血病中,snoRNA均存在不同程度的异常高表达。说明snoRNA在多种类型的白血病中均发挥了癌基因的作用。(下图)



总的来说,snoRNA在多种疾病中,特别是肿瘤中都存在异常的高表达,而对它们在肿瘤中的研究才刚刚开始。肿瘤中异常表达的snoRNA,包含很多orphan snoRNA,它们并不指导rRNA的修饰,而这些orphan snoRNA的功能是什么?它们是如何参与疾病的发生发展的?同时,近年来研究发现,同一内含子的两个snoRNA能形成特殊的长非编码RNA——sno-lncRNA,那么,这类非编码RNA在白血病中发挥了什么功能?还有许多问题需要进一步的研究。

原始出处:

1. Nature Reviews Cancer 12, 84–88 (2012) doi:10.1038/nrc3195

2. An-Yuan Guo,Chunru Lin,and Leng Han, A Pan-cancer Analysis of the Expression

and Clinical Relevance of Small Nucleolar RNAs in Human Cancer,cell reports. 21, 1968–1981, November 14, 2017

3. Stefan Hüttelmaier and Carsten Müller-Tidow. AML1-ETO requires enhanced C/D box snoRNA/RNP formation to induce self-renewal and leukaemia. Nature cell biology. VOLUME 19 | NUMBER 7 | JULY 2017. DOI: 10.1038/ncb3563
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