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近期囊性纤维化疾病研究进展一览

  1. 囊性纤维化
  2. 疗法
  3. 癌基因
  4. 耐药性
  5. 肺部
  6. 药物

来源:本站原创 2017-12-18 21:33

本文中,小编整理了近年来和囊性纤维化疾病领域相关的一些研究成果,分享给大家!【1】Immunity:重磅!科学家发现癌症基因或在囊性纤维化患者的肺部感染中扮演关键角色!doi:10.1016/j.immuni.2017.11.010PTEN是我们熟知的肿瘤抑制蛋白,其能够保护细胞免于失控生长以及癌症的发生;近日,来自哥伦比亚大学医学中心的研究人员通过研究发现,蛋白PTEN或许有第二种不为人知的功能

本文中,小编整理了近年来和囊性纤维化疾病领域相关的一些研究成果,分享给大家!

【1】Immunity:重磅!科学家发现癌症基因或在囊性纤维化患者的肺部感染中扮演关键角色!

doi:10.1016/j.immuni.2017.11.010

PTEN是我们熟知的肿瘤抑制蛋白,其能够保护细胞免于失控生长以及癌症的发生;近日,来自哥伦比亚大学医学中心的研究人员通过研究发现,蛋白PTEN或许有第二种不为人知的功能,其能够同CFTR蛋白相互协作来维持肺部组织健康,并有效清除潜在的危险感染,相关研究刊登于国际著名杂志Immunity上。

文章中,研究者解释了为何囊性纤维化患者非常容易患上呼吸道感染,25年前,研究人员就发现CFTR基因的突变会诱发肺部囊性纤维化,CFTR基因能表达产生CFTR蛋白帮助在细胞内外运输氯离子,如果没有这种离子运输的话,肺部中的粘液就会越来越粘厚,从而就很容易诱发肺部被细菌感染,尤其是假单胞菌,细菌的感染也会加速机体炎性反应的发生,从而导致持续性难以治疗感染性疾病的发生。

这项研究中,研究者发现,CFTR突变会通过一种完全不同的方式来促进感染进行;研究者Sebastian A. Riquelme博士表示,携带CFTR突变的细胞或许对细菌免疫反应较低,从而就会降低机体清除感染的能力,也会促进炎症扩张;这一点看起来非常有趣,因为其阐明了一种平行的解除管制的免疫学机制,这种机制会促进呼吸道破坏,这种效应远远超过了CFTR对粘液的效应。

【2】Nature:从结构上揭示TMEM16A激活机制,有望开发出新型囊性纤维化疗法

doi:10.1038/nature24652

在一项新的研究中,来自瑞士苏黎世大学的研究人员利用低温电镜技术(cryo-EM)解析出氯离子通道TMEM16A的详细结构。这种蛋白是开发有效地治疗囊性纤维化(cystic fibrosis)的一种有希望的靶标。相关研究结果于2017年12月13日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Activation mechanism of the calcium-activated chloride channel TMEM16A revealed by cryo-EM”。

囊性纤维化是一种严重的遗传性肺部疾病,目前还没有治愈它的方法。这种疾病的根本原因是氯离子通道CFTR发生功能故障,从而阻止氯离子从某些体细胞中分泌出。这会导致肺部中的粘液层脱水。一种治疗囊性纤维化的有希望的方法是活化钙离子激活的氯离子通道TMEM16A作为一种替代性的氯离子分泌途径。鉴于TMEM16A与CFTR一样都在相同的上皮中表达,它的活化能够恢复粘液层中的水合作用。TMEM16A和TMEM16爬行酶(TMEM16 scramblase)属于一个相同的蛋白家族,该蛋白家族的成员促进带负电荷的氯离子或脂质跨过细胞膜。

【3】Science子刊:利用药物ABT-263让肌成纤维细胞靶向凋亡可逆转纤维化

doi:10.1126/scitranslmed.aal3765

在一项新的研究中,一个国际研究小组发现药物navitoclax能够导致小鼠中的肌成纤维细胞凋亡,从而降低硬皮病(scleroderma)中的纤维化扩散。相关研究结果发表在2017年12月13日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Targeted apoptosis of myofibroblasts with the BH3 mimetic ABT-263 reverses established fibrosis”。在这篇论文中,该小组描述了他们对硬皮病中的纤维化的研究,以及他们如何利用他们了解到的知识来发现navitoclax的治疗效果。

在人类(和小鼠)中,纤维化被视为一种导致器官受损、有时会导致死亡的瘢痕。之前的研究已表明纤维化是由肌成纤维细胞引起的。肌成纤维细胞在正常条件下参与身体愈合,但是,有时候,即便在愈合结束后,它们继续发挥作用,从而导致瘢痕产生。这些研究人员解释道,这些肌成纤维细胞继续发挥作用,这是因为它们不能够像预期的那样自我摧毁。在这项新的研究中,他们试图通过研究一种被称作硬皮病的纤维化来更多地了解这一过程。正如它的名称所提示的那样,硬皮病是在迁移到器官中之前先在皮肤中开始的。

【4】Nat Med:基于胸腺素α1的单分子疗法或有望彻底治疗囊性纤维化病

doi:10.1038/nm.4305

近日,来自乔治华盛顿大学等多个机构的研究人员通过研究发现了一种新型的潜在药物能够有效治疗并且阻断囊性纤维化的进展,研究者发现,基于胸腺素α1(Tα1)的单分子新型潜在疗法不仅能够纠正患者机体的遗传和组织缺陷,还能够明显降低囊性纤维化患者机体的炎症表现,相关研究刊登于国际杂志Nature Medicine上。

研究者Allan L. Goldstein博士表示,如今有多种疗法能够治疗囊性纤维化,同时又有很多疗法能够改善患者的预期寿命,但目前囊性纤维化患者的寿命也仅有约40年,而且没有任何疗法能够独立治疗患者;这项研究中我们开发了一种新型单一的疗法,这种疗法能够潜在修正患者机体诱发囊性纤维化的遗传缺陷,同时帮助降低患者机体炎症的发生。

囊性纤维化是一种遗传性疾病,其能够引发持续性的肺部感染,同时还会一直影响患者呼吸的能力,目前在美国囊性纤维化就影响着大约3万名患者的健康(全球影响着7万名患者的健康);编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的基因发生突变就会诱发患者囊性纤维化的发生,CFTR对于维持患者肺部影响盐分和水分平衡的氯离子通道的活性非常重要,这种突变就会直接导致CFTR蛋白发生错误折叠,而该蛋白过早地降解也会诱发氯离子渗透性的损伤以及持续性的肺部炎症。

【5】JCI:新型生长因子抑制剂能够有效缓解纤维化

DOI:10.1172/JCI94624

纤维化指的是器官损伤或疾病发生过程中周围的结缔组织增生现象。外伤过后产生的疤痕就是一种外在的、可见的纤维化现象。然而,肺脏、肝脏以及心脏等器官周围产生的纤维化是导致患者死亡的重要原因。此外,以纤维化为代表的组织硬化现象对于癌症的恶化也具有重要的促进作用。

引发纤维化的细胞,即成纤维细胞,能够受到TGF-b信号的刺激进行分化。但这一信号分子对于压制自体免疫反应以及炎症反应也十分重要。TGF-b信号的阻断会导致许多负面效应的出现,因此如何精准地抑制引发纤维化的TGF-b信号变得十分关键。利用高通量的的小分子筛选手段,来自UCSF医学院的Harold Chapman实验室发现了一类叫做"trihydroxyphenolics"的分子,这类分子能够有效抑制TGF-b引起的成纤维细胞的反应。此外,这一分子并不会对非成纤维化细胞或免疫细胞产生反应。进一步的研究发现成纤维细胞以及类成纤维细胞癌症组织都会产生一种trihydroxyphenolic的中间代谢产物。这些发现说明trihydroxyphenolic是一种特异性的靶向纤维化TGF信号的有效药物。

【6】Science:多药耐药性感染在囊性纤维化患者中扩散

doi:10.1126/science.aaf8156

在一项新的研究中,来自英国剑桥大学和韦尔科姆基金会桑格研究所的研究人员发现一种在囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)病人体内能够导致生命威胁性疾病的而且能够在病人之间进行传播的多药耐药性病原菌感染正变得越来越致命。相关研究结果发表在2016年11月11日那期Science期刊上,论文标题为“Emergence and spread of a human transmissible multidrug-resistant nontuberculous mycobacterium”。

这项研究也提示着常规清除将不足以消除这种能够通过污染的表面或在空气中进行传播的病原菌。

作为一种多药耐药性的分枝杆菌物种,脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)最近日渐成为CF病人和其他肺病病人的一种重要的全球威胁。它能够导致一种严重的肺炎,而这种肺炎导致肺部发生加快的炎性损伤,而且可能阻止安全的肺部移植。它也是非常难以治疗的。

研究人员之前提供遗传学和流行病学证据,提示着脓肿分枝杆菌发生人际间的传播,但是并不清楚的是,这是否是一种个例。

【7】Science:破解困扰人们近25年的囊性纤维化难题

doi:10.1126/science.aad5589

一项新的研究解决了一个困扰囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)研究人员近25年的问题:为何携带CF基因突变的小鼠不会而大多数CF病人会患上威胁生命的肺部感染?

根据这项发表在2016年1月29日那期Science期刊上的研究,美国爱荷华大学内科教授Michael Welsh医学博士领导的一个研究团队为这个存在已久的科学难题提供答案,并也因此鉴定出一个被称作ATP12A的质子泵蛋白,而且该质子泵可能是开发CF新疗法的靶标。

Welsh说,“自从1992年报道首个CF小鼠以来,我已上百次被人问及,‘为什么CF小鼠没有产生呼吸道宿主防御缺陷也不会遭受肺部感染?

为了解答这个问题,作为论文第一作者、爱荷华大学卡佛医学院医学科学家培训项目的一名学生,Viral Shah着重研究覆盖呼吸道(即气管和支气管)的薄薄的一层液体。Shah和他的同事们专门研究这种液体的酸性。在爱荷华大学利用CF猪开展的早期研究中,这种酸性的重要性就已被揭示出了。那些研究已证实CF猪具有异常酸性的呼吸道液体,而且这种增加的酸性会破坏呼吸道抵抗细菌感染的能力。

【8】NEJM:新型药物组合或为肺部囊性纤维化患者带来福利

doi:10.1056/NEJMoa1409547

近期,一项发表于国际杂志New England Journal of Medicine上的研究论文中,来自美国西北大学的研究人员通过研究表示,两种药物的新型组合或可有效改善肺部囊性纤维化患者的机体健康;相比安慰剂而言,这两种药物:lumacaftor和ivacaftor可以明显改善患者的呼吸及肺部感染状况。

研究者Susanna McColley表示,这种新型药物组合疗法仅在美国就可使得1.5万名患者收益,而欧洲、北美及澳大利亚有将近7.5万人患有因基因突变而引发的囊性纤维化。文章中,研究者对年龄在12岁及以上的1108名个体进行长达6个月的新型药物组合治疗;而引发肺部囊性纤维化的原因和许多不同的基因突变相关,常见的情况是患者携带有两个拷贝的F508del基因突变,这种情况在大约一半的囊性纤维化病人机体中都存在。

囊性纤维化会引发患者机体产生过量的粘液,从而产生慢性肺部感染以及胰腺问题;研究者推测,在美国携带F508del基因突变的个体往往预期寿命仅为37年。药物Ivacaftor是2012年FDA批准一种新药,其可以帮助有效改善携带罕见遗传突变的囊性纤维化患者的机体健康,而另外一种名为lumacaftor的药物是由Vertex制药开发。

【9】Nature:科学家发现引发囊性纤维化的关键蛋白互作机制

doi:10.1038/nature15729

近日,一项刊登在国际著名杂志Nature上的研究论文中,来自斯克里普斯研究所(TSRI)的研究人员通过研究发现,引发多种囊性纤维化的突变蛋白可以和错误的“细胞邻居”发生频繁的交流,而错误的“细胞邻居”并不具有正常的功能而且会发生过早降解。通过有效移除这两者之间的“交流”,研究者就可以部分恢复突变蛋白的正常功能,相关研究或为后期开发新型疗法来治疗囊性纤维化提供帮助。

研究者John R. Yates表示,我们所鉴别的特殊蛋白及其相互作用或为开发新药来治疗囊性纤维化提供思路,囊性纤维化患者常常会遭受持续性的感染及肺部粘液的形成,而目前有多种处理这种症状的疗法,比如抗生素等,然而并没有有效的疗法来彻底帮助恢复肺部的功能;文章中研究者认为,对特殊的囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)的深入理解或可帮助开发囊性纤维化的新型疗法,很多患者机体中都携带有ΔF508突变,而该基因可以编码CFTR,使得该蛋白不会进行正确的折叠以及功能的正确发挥。

【10】Transpl Infect Dis:囊性纤维化患者更易耐受抗病毒药物

doi:10.1111/tid.12317

药物更昔洛韦,在移植后给予肺移植患者以防止威胁生命的病毒。昔洛韦降低病毒导致的死亡率从34%降低到3至6%。但还是有5%和10%患者感染病毒后能够抵抗该药物。

洛约拉大学医学中心研究发现,发生这样的耐药性可能在囊性纤维化患者中更频繁地。这些患者中发现有在他们的血液中更昔洛韦药物水平不充分,从而使病毒不断复制。这反过来可能会增加突变的发生而导致耐药性。

研究表明,囊性纤维化患者应进行监测,以确保更昔洛韦处于治疗水平,研究的第一作者James Gagermeier,MD称。这项研究发表在Transplant Infectious Disease杂志上。肺移植患者服用免疫抑制药物,以防止排斥他们的新肺。但抑制免疫系统会使患者更容易受到病毒称为巨细胞病毒(CMV)的感染。(生物谷Bioon.com)

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