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JCB:重磅!鉴别出胰腺癌细胞的表观遗传调节子 有望开发出根治胰腺癌的新型疗法

来源:本站原创 2017-12-12 23:04

2017年12月13日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,一项刊登在国际杂志the Journal of Cell Biology上的研究报告中,来自Genentech公司的研究人员通过研究鉴别出一种关键酶类,该酶能通过对细胞染色质进行表观遗传学修饰来促进胰腺癌细胞转化成为恶性耐药状态的细胞,靶向作用该酶类或能有效促进胰腺癌细胞对当前疗法变得敏感,同时也为后期研究人员开发新型疗法提供新的希望。

图片来源:Viotti et al., 2018

大部分的癌症都源于机体上皮组织,在上皮组织中细胞能被正常组装成为紧密的包装形式,然而随着癌症进展,很多肿瘤细胞都会失去其上皮细胞特征,从而过渡到所谓的间质状态,在该状态下其就能从附近细胞中分离开来转化成为更加可移动的细胞,并且能够入侵到其它组织中成为次级肿瘤;很多间质肿瘤细胞要比其上皮细胞版本对疗法更具耐药性,而且很多细胞都具有干细胞样特性,更加能够驱动肿瘤生长。

基于这些特点,研究人员就希望能够开发出新方法来逆转肿瘤中细胞发生上皮细胞-间充质细胞转换,这种方法或能帮助有效治疗胰腺癌,胰腺癌是目前最恶性的癌症之一,其常常对当前的化疗和免疫疗法并无反应;研究者Ira Mellman表示,利用上皮诱导剂诱导胰腺癌发生不仅会降低癌症的侵袭性、转移性,还会限制其干细胞样的行为,还会增加癌细胞对当前癌症药物的反应。如今研究人员鉴别出了很多蛋白能够调节细胞的上皮-间质转化,同时他们还希望能够靶向作用癌症患者机体中的这些蛋白来将间质肿瘤细胞转化成为上皮细胞,但目前距离成功还很遥远。然而细胞状态的大规模改变,诸如上皮间质转化等,同时会被表观遗传调节子所调节,这些调节子能够通过对细胞的DNA或组蛋白进行修饰来控制多种不同基因的表达。

文章中,研究者Mellman及同事对300个不同的表观遗传调节子进行筛查发现,降低名为SUV420H2的组蛋白修饰蛋白或能促进实验室中生长的间质胰腺细胞重新获得上皮细胞的特性;而缺失SUV420H2蛋白的胰腺癌细胞也会表现出间质细胞特异性基因表达水平的上升,同时间质细胞中所表达的基因的水平会发生下降。Viotti说道,这些上皮细胞特性的获取就足以降低癌细胞的侵袭性,同时还会增加癌细胞对吉西他滨和5-氟尿嘧啶的敏感性,这两种药物通常是用作治疗人类胰腺导管癌的化疗药物,这些细胞似乎还会失去驱动肿瘤生长的干细胞的特性。

相比较而言,当研究人员增强细胞中的SUV420H2水平时,上皮样的胰腺癌细胞就会被转化成为间质样状态,随后研究人员检测了人类胰腺导管癌的样本,结果发现,在健康的胰腺组织中SUV420H2蛋白的水平很低,当早期肿瘤形成时SUV420H2的水平会略微增加,而当进展成为恶性侵袭性的肿瘤时该蛋白的水平就会明显增加,而此时的癌细胞也会失去上皮细胞样特性。因此研究者指出,诸如SUV420H2的组蛋白修饰酶类很容易利用特殊的抑制剂药物分子来靶向作用,但研究者提醒道,目前他们并不清楚是否将间质肿瘤细胞转化成为上皮细胞会对癌症患者有益;尽管如此,通过靶向作用SUV420H2并且联合常规疗法或许就能促进癌细胞向上皮细胞转化,这或许也能够降低癌细胞对疗法的耐受性,有望帮助研究人员未来开发有效治疗耐药性胰腺癌的新型疗法。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Manuel Viotti, Catherine Wilson, Mark McCleland, et al. SUV420H2 is an epigenetic regulator of epithelial/mesenchymal states in pancreatic cancer J. Cell Biol (2018) doi:10.1083/jcb.201705031

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