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解读近期PD-1重磅级研究进展一览

来源:本站原创 2017-12-11 21:32

PD-1(programmed cell death protein 1),即程序性死亡受体1,其是一种重要的免疫抑制分子。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义,近年来科学家们在PD-1研究领域取得了多项研究成果,本文中,小编就对相关研究进行整理,分享给各位!

【1】Science:科学家首次证实肠道微生物影响PD-1/L1抗体治疗效果!肠道微生物和免疫治疗现神之汇合

DOI:10.1126/science.aan4236

这位先生,请留步,我希望能跟你讲一下我们的天父和救主,克苏鲁……”抱歉,章鱼同志您走错片场了。克苏鲁神话不过是小说家的杜撰,但奇点糕越来越觉得,我们的身体里就有着这样一群主宰者的存在。

没错,就是肠道微生物这些磨人的小妖精,说它们是科研界的最高频词汇毫不为过:为什么微生物研究最近在医疗科技界火的一塌糊涂?奇点糕们给大家带来的关于肠道微生物与疾病的研究也是数不胜数,肥胖、糖尿病、帕金森病、炎症性肠病、自闭症……以至于有读者留言:“肠道简直就是人体的第二个大脑。”

然而故事还远远没到收场之时。今天的《科学》上,法国古斯塔夫?鲁西癌症研究所和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员分别发表的研究成果,可以说又把肠道微生物对人体的影响推上了新的高度:近年来火得一塌糊涂的肿瘤免疫药物PD-1/L1抑制剂,其治疗是否有效也是由肠道微生物决定的,而且这次是实实在在从接受治疗的患者体内找到了证据

【2】重磅!瘤内DNA免疫疗法解锁PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗潜力!非响应群体总缓解率从0%提高至50%

新闻阅读:OncoSec Presents Positive Phase II Data for ImmunoPulse IL-12 in Combination with Pembrolizumab Demonstrating a Best Overall Response Rate (BORR) of 50% in Predicted Anti-PD-1 Non-Responder Melanoma Patients

OncoSec Medical是一家专注于开发基于DNA的瘤内肿瘤免疫疗法的生物技术公司。近日,该公司公布了实验性瘤内DNA肿瘤免疫疗法ImmunoPulse IL-12两项II期临床研究(OMS-I100,OMS-I102)的更新数据。OMS-I100是一项单药研究,在51例转移性黑色素瘤患者中开展,研究中患者仅接受ImmunoPulse IL-12单药治疗。OMS-I102是一项组合研究,在22例转移性黑色素瘤患者中开展,这些患者经基线生物标志物数据被预测为不会对抗PD-1疗法产生治疗反应,研究中患者接受ImmunoPulse IL-12治疗的同时也接受默沙东PD-1免疫疗法Keytruda(pembrolizumab,每3周一次)治疗。

此次公布的数据证实,ImmunoPulse IL-12无论是单药治疗或是与Keytruda联合用药,均能触发关键的免疫事件,驱动一种可导致“肿瘤发炎(inflamed tumor)”的细胞反应,将“冷的”肿瘤(“cold”tumors)转变为“热的”肿瘤(“hot”tumors),这种细胞反应在联合Keytruda用药时得到进一步的增强。

【3】Cell:多国科学家首次证明,溶瘤病毒联合PD-1抑制剂免疫治疗可以大幅提升癌症响应率

doi:10.1016/j.cell.2017.08.027

协同作战的精髓就在于不同的力量、在不同领域、围绕同一个目标,互补所长、互相配合、共同作战。不久前,美国加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心AntoniRibas所领导的一个国际团队,就将这种理念应用到了癌症的治疗上。

研究人员先是向黑色素瘤局部注射溶瘤病毒,破坏肿瘤微环境,然后全身系统性静脉应用PD-1抑制剂,激活和增强T细胞对肿瘤细胞的攻击和杀伤。这就好比围剿敌方老巢时,先发射导弹进行战略轰炸,再派特种部队全面清剿。

这项由美国、瑞士、西班牙、澳大利亚四国科学家进行的晚期黑色素瘤患者Ib期临床试验,结果大大超出预期。联合使用溶瘤病毒和PD-1抑制剂治疗,患者黑色素瘤肿瘤中有82%出现50%以上的消退,肿瘤客观反应率较单药治疗效果提升55%以上,其安全性也得到了验证。研究结果发表在《Cell》杂志

【4】PD-1药物能让肺癌患者白发变黑发

doi:10.1001/jamadermatol. 2017.2106

来自西班牙巴塞罗那自治大学的Noelia Rivera医生认为,PD-1/PD-L1药物开启了肿瘤治疗的新纪元,但这类药物的不良反应并没有完全阐明。比如,肺癌患者接受PD-1/PD-L1药物治疗后出现的皮肤不良反应——头发复染(白色变黑色)。这一点与黑色素瘤患者接受PD-1/PD-L1药物治疗后出现皮肤白斑刚好相反。

2016年9月-12月期间,有14例在西班牙巴塞罗那Germans Trias i Pujol大学医院皮肤科接受PD-1或PD-L1药物治疗的肺癌患者在随访期内发现了头发复染的不良反应,包括13例男性,1例女性,平均年龄64.9岁。从结果来看,13例患者是白发中散布黑发,1例患者是大面积地出现头发复染。从药物疗效来看,13例患者出现较好的临床应答,至少保持疾病稳定,有1例患者是在接受4个周期药物治疗后就因为威胁到生命的疾病进展而终止治疗。

【5】Cell:为何强大的anti-PD-1免疫治疗对有些病人不起作用?

doi:10.1016/j.cell.2016.02.065

近日,来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员在国际学术期刊Cell上发表了一项最新研究进展,在这篇文章中他们利用组学的方法分析了转移性黑色素瘤病人在anti-PD-1免疫疗法治疗过程中的基因组学和转录组学特征。

PD-1免疫检查点阻断是一种非常有效同时非常具有前景的肿瘤免疫治疗方法,这种方法为黑色素瘤病人提供了非常显著的临床效果。但是也有一些病人对该方法存在天然抗性,病人对anti-PD-1免疫疗法的不同应答情况可能对应着不同的基因组学和转录组学特征。

在该项研究中,研究人员分析了黑色素瘤病人治疗前活检样本的体细胞突变组和转录组,希望发现一些可能影响病人对anti-PD-1疗法的天然敏感性和抵抗性的因素。结果表明高突变负荷与病人生存率改善存在相关性,同时产生治疗应答效应的病人肿瘤组织中还存在DNA修复基因BRCA2的突变富集情况。

【6】Nature全新发现:PD-1/ PD-L1抗体另一条不为人知的抗癌方式

5月17日,《Nature》期刊在线发表一篇题为“PD-1 expression by tumour-associated macrophages inhibits phagocytosis and tumour immunity”的文章,揭示以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂能够以一种完全不同的方式对抗癌症。

来自于斯坦福大学医学院病理学和发育生物学教授Irving Weissman博士带领团队发现,除了调动T细胞之外,这些抗体还可以“解封”肿瘤相关巨噬细胞(tumour-associated macrophages,TAMs),促使它们“吞噬”癌症。

肿瘤相关巨噬细胞是指浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞,是肿瘤微环境中最多的免疫细胞。肿瘤发生初期,这类细胞负责识别并清除肿瘤细胞。但是随着肿瘤的发展,巨噬细胞又会助力癌变细胞的扩散、转移。

研究人员希望,这一新发现将改善、扩大免疫疗法的效率和应用范畴。

【7】Science重磅:肿瘤MMR基因缺陷可以预测PD-1抑制剂抗癌疗效!

DOI:10.1126/science.aan6733

直到最近,PD-1抑制剂仅仅被批准用于治疗一少部分癌症,如直肠癌等。但是一项最新的临床研究发现肿瘤的某些特定基因缺陷可以作为预测癌症病人对PD-1抑制剂免疫疗法反应程度的临床标记物。

作者解释说,由于临床上关于这些基因缺陷的检测非常容易进行,因此这些结果表明这些基因缺陷可以作为预测肿瘤对免疫疗法反应程度的新型护理标准,可以帮助医生更高效地找到可能对这些免疫疗法产生反应的病人。这项临床试验含有86名患12种不同癌症的病人,Dung Le等人发现免疫治疗药物派姆单抗(抗PD-1抗体)对多种癌症都有疗效。

派姆单抗的治疗成功控制了66名病人的病情进展,甚至有18名病人的肿瘤完全消失。而这些产生响应的病人肿瘤组织中的错配修复(MMR)这种基因组修复通路均存在基因缺陷。PD-1抑制剂能够增强免疫系统攻击恶性肿瘤细胞表面多种叫做肿瘤抗原的异常蛋白,这些蛋白都由于肿瘤固有的不稳定基因组而产生的并富集在肿瘤细胞表面。

【8】Science:癌症免疫疗法新突破!PD-1阻断疗法激活的T细胞还需依赖CD28共刺激

doi:10.1126/science.aaf0683

阻断PD-1通路的抗癌药物(也被称作免疫检查点抑制剂)如今被美国食品药品管理局(FDA)批准用来治疗黑色素瘤、肺癌和几种其他的癌症。这些药物经常被描述为在功障碍的T细胞表面上“松开制动器”。

在一项新的研究中,来自美国埃默里大学医学院埃默里疫苗中心和温希普癌症研究所(Winship Cancer Institute)的研究人员证实,即便松开强加在PD-1上的制动器,这些肿瘤特异性的T细胞仍然需要“燃料”进行增殖和恢复有效的免疫反应。这种燃料来自基于CD28分子的共刺激(co-stimulation)。相关研究结果于2017年3月9日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent”。

尽管PD-1靶向药物取得成功,但是很多病人的肿瘤并不对它们作出反应。这项研究的发现表明存在于T细胞表面上的CD28可能是一种能够预测PD-1靶向药物是否有效的临床生物标志物。此外,对CD28的需求提示着共刺激可能在一些病人体内丢失了,这可能有助指导设计组合疗法。

【9】双剑合璧:PD-1/PD-L1抑制剂增强伊马替尼治疗胃肠癌疗效

DOI:10.1158/1078-0432

酪氨酸激酶抑制剂通常对胃肠道间质肿瘤(GISTs)有效,但由于会产生耐药性,往往有效时间很短。免疫治疗尤其是PD-1或者PD-L1抑制剂已经在一系例肿瘤治疗中展现出了惊人的疗效。但目前为止PD-1/PD-L1抑制剂对GISTs的疗效还是空白。

基于此,来自纪念斯隆凯特林癌症中心的研究人员对85个GISTs病人的肿瘤及血液样品进行了分析,并用流式细胞术分析了免疫抑制分子的表达情况,最后在KitV558Δ/+的小鼠体内验证了PD-1/PD-L1抑制剂联合伊马替尼的治疗疗效,相关结果近期发表在《Clinical Cancer Research》上。

他们发现和血液T淋巴细胞相比,肿瘤浸润T淋巴细胞表面的PD-1、淋巴细胞激活基因3、T细胞免疫球蛋白粘蛋白3均高表达,而PD-1/PD-L1抑制剂、伊马替尼联合使用的病人体内T细胞的PD-1表达量最高。同时,肿瘤浸润T淋巴细胞的PD-L1表达水平差异较大。

【10】新英格兰医学杂志:PD-1信号通路详解

DOI:10.1056/NEJMra1514296

由PD-1受体和它的配体PD-L1和PD-L2组成的信号通路在维持外周免疫耐受方面起着至关重要的作用。许多肿瘤和病原体可以利用这一通路来逃过T细胞介导的针对肿瘤和病原体的免疫反应。而靶向PD-1和它的配体的抗体疗法已经在治疗多种癌症中取得成功,和靶向CTLA-4的抗体一起,它们给癌症治疗带来革命性的变化。日前,《新英格兰医学》(NEJM)杂志上发表的文章专门对PD-1信号通路进行了详细介绍。

PD-1属于一个成员广泛的蛋白家族,这个家族的成员还包括B7, CD28, CTLA-4等成员。如下图所示,这个家族中有的成员能够起到刺激T细胞激活的作用(黑色箭头代表刺激信号),而CTLA-4, B7-1, PD-1蛋白作为受体媒介的是抑制T细胞激活的信号(红色箭头代表抑制信号)。这些抑制T细胞激活的免疫检查点的发现代表着癌症免疫疗法开发策略上的一个重要转变。过去研究人员试图通过加强激活信号的方法来刺激抗癌的免疫反应,如今的策略变为通过阻断抑制T细胞激活的信号来增强抗癌的免疫反应,并且效果卓着。(生物谷Bioon.com)

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