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Science:我国科学家解析出DNA修复关键组分Mec1-Ddc2的三维结构

来源:本站原创 2017-12-03 07:53


图片来自中国科技大学,结构图:Guoyan Wang和Yanbing Ma;这种结构是基于酵母Mec1-Ddc2复合物(EMDB ID EMD-6708)的低温电镜图而获得的。

2017年12月3日/生物谷BIOON/---细胞不断地复制以便修复和替换受损组织,而且每次细胞分裂都需要复制DNA。 当DNA复制时,错误不可避免地发生,这会造成DNA损害,如果不加以修复的话,那么这可能导致细胞死亡。

作为DNA损伤的第一个线索,一种被称作ATR激酶的蛋白激活细胞的内在修复系统。如今,在一项新的研究中,来自中国科技大学、中科院分子细胞科学卓越创新中心和南京农业大学的研究人员以前所未有的分辨率解析出这种蛋白的结构图,并开始理解它对DNA损伤作出的反应。相关研究结果发表在2017年12月1日的Science期刊上,论文标题为“ 3.9 Å structure of the yeast Mec1-Ddc2 complex, a homolog of human ATR-ATRIP”。

论文通信作者、中国科学技术大学生命科学博士生导师蔡刚(Gang Cai)教授说,“ATR蛋白是应对DNA损伤和复制应激(replication stress)的顶端激酶。长期以来,一个关键的问题是确定ATR激酶的激活机制---它如何对DNA损伤作出反应,以及它如何被激活。”

蔡教授和他的研究小组利用低温电镜技术解析出分辨率为3.9埃的Mec1-Ddc2复合物的结构图。这种复合物是在酵母中发现的,与人ATR蛋白及其细胞信号蛋白伴侣ATRIP存在同源关系。

ATR激酶是负责维持细胞健康的六种蛋白之一。当这种蛋白家族发现问题如DNA损伤时,它们会引发修复这种损伤所需的下游信号。

蔡教授说,“利用最先进的仪器对Mec1-Ddc2进行低温电镜观察获得了近原子分辨率的电子密度图。”他指出,这种改进后的结构图证实并拓展了之前的研究结果。

据蔡教授介绍,ATR一直是潜在的治疗目标。这种高分辨率的结构信息揭示出ATR激酶的调节位点,当DNA损伤的第一个线索出现时,这些调节位点就会被激活。阐明这一机制可能有助开发新的治疗方法。

蔡教授说,“酵母Mec1-Ddc2复合物与人ATR-ATRIP复合物存在着同源关系。”他指出它们在结构细节上存在着显著的相似性。“我们相信从酵母Mec1-Ddc2获得的信息阐明了人ATR-ATRIP的结构和作用机制。”

蔡教授和他的团队如今正在不同的激活位点上对酵母Mec1-Ddc2和人ATR-ATRIP进行成像观察。他们计划开发更加特异性的和更加有效的ATR抑制剂来探究改善癌症治疗的可能性。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Xuejuan Wang, Tingting Ran, Xuan Zhang et al. 3.9 Å structure of the yeast Mec1-Ddc2 complex, a homolog of human ATR-ATRIP. Science, 01 Dec 2017, 358(6367):1206-1209, doi:10.1126/science.aan8414

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