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JEM:靶向抗衰老蛋白SIRT1有望让免疫细胞返老还童

来源:本站原创 2017-12-05 22:00

2017年12月5日/生物谷BIOON/---长期以来,人们已证实抗衰老蛋白可预防年龄相关性疾病,如癌症、神经退化和心血管疾病。在一项新的研究中,来自美国格拉斯通研究所的研究人员揭示出靶向这种蛋白也会让免疫系统中的细胞恢复青春。所讨论的这种蛋白被称为SIRT1,更为人所知晓的是,它可被红葡萄酒激活。他们发现它也参与免疫系统中的细胞如何随着年龄的增加而发生变化。相关研究结果于2017年11月30日在线发表在Journal of Experimental Medicine期刊上,论文标题为“Metabolic reprogramming of human CD8+ memory T cells through loss of SIRT1”。

这些研究人员想要知道这种抗衰老蛋白如何影响一种特定的免疫细胞,即细胞毒性T细胞。这些细胞是免疫系统中的一种高度特化的护卫者,它们的作用是杀死被病毒感染的细胞、遭受损伤的细胞或癌细胞。

论文通信作者、格拉斯通研究所高级研究员Melanie Ott说,“在人的一生当中,通过反复接触细菌和病毒,这些T细胞成熟,并最终失去蛋白CD28。随着这些细胞变得衰老,它们让它们的环境变得更加具有毒性。”

持续的病毒(比如HIV和人巨细胞病毒)感染会加快这种衰老过程。事实上,相比于未感染者,HIV感染者在年龄更小时堆积着成熟的细胞毒性T细胞。

Ott补充道,“身体中更高水平的成熟的细胞毒性T细胞与年龄相关性疾病、自身免疫疾病和炎性疾病相关联。我们想要找出一种方法来抵抗这种现象。”

衰老细胞发生什么

当年轻的(或初始的)T细胞处于静止状态时,它利用氧气进行“呼吸”。一旦它经激活让身体抵抗细菌或病毒入侵时,它切换到增强的糖酵解过程,并利用糖立即提高能量产生。这对T细胞发挥作用是有用的,但是它的作用是不可持续的。

随着细胞变得衰老并失去CD28,如果呼吸受到抑制,那么它们能够更快地切换到糖酵解。它们也失去了抗衰老蛋白SIRT1。这对它们周围的细胞产生更强的毒性。

在这项新的研究中,Ott和他的团队最终解释了这一切是如何发生的。

论文共同第一作者、Ott实验室研究生Philip Ansumana Hull说,“我们研究了从所有年龄的献血者中分离出来的人T细胞,以便对成熟的细胞毒性T细胞和初始的细胞毒性T细胞(naïve cytotoxic T cell)进行比较。”

Ott团发现初始T细胞具有较高浓度的SIRT1。这就阻止这些细胞进入以糖作为能源的糖酵解的整个机制,从而限制了它们的毒性作用。

随着这些初始T细胞变得衰老,它们失去了SIRT1,这会改变它们的基础代谢。它们随后能够快速地切换到糖酵解,并开始产生更多的被称作细胞因子的毒性蛋白,这可能导致炎性疾病。

一种抵抗衰老和侵袭性肿瘤的方法

基于对SIRT1在T细胞衰老中发挥的重要作用的更好理解,这些研究人员鉴定出两个潜在的新药物靶标。

首先,人们可能开发出增强SIRT1活性的新药物,从而让成熟的细胞毒性T细胞恢复青春或者阻止它们过快地进入一种较高的毒性状态。

论文共同第一作者、Ott实验室的研究生Mark Y. Jeng说,“这可能延迟年龄相关性疾病产生。它也可能有助具有较弱免疫系统的人(如老年人或慢性感染患者)抵抗感染或者更好地对免疫接种作出反应。”

此外,人们也可能利用药物获得相反的效应:促进这些T细胞具有更强的毒性。通过暂时地让初始T细胞更具毒性并像成熟的T细胞那样发挥作用,它们就可能促进一种积极的抗肿瘤免疫反应或者让人们开发其他的免疫治疗方法。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Mark Y. Jeng et al. Metabolic reprogramming of human CD8+memory T cells through loss of SIRT1, Journal of Experimental Medicine (2017). DOI: 10.1084/jem.20161066

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