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2017年11月Science期刊不得不看的亮点研究

来源:本站原创 2017-11-30 20:21

2017年11月30日/生物谷BIOON/---11月份即将结束了,11月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.Science:重磅!结肠癌细胞携带着细菌一起在体内转移
doi:10.1126/science.aal5240
图片来自Baylor College of Medicine。

在一项新的研究中,来自美国哈佛大学等研究机构的研究人员发现证据表明在结肠癌肿瘤中发现的某种类型的细菌与结肠癌细胞一起转移到身体其他部位时会侵入那里的肿瘤中。在他们于2017年11月23日在线发表在Science期刊上的一篇标题为“Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer”的论文中,他们研究了这种细菌及其与结肠癌的病因之间可能存在的关联性。

之前的研究已表明细菌与肿瘤细胞一起存在于多种癌症中,这就导致医学领域的一些人想要知道它们是否实际上是肿瘤形成的原因。已有人发现一种这样的细菌,即具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum),与结肠癌细胞一起存在着。在这项新的研究中,这些研究人员想要知道这种细菌是否可能与已迁移到身体其他部分(特别是肝脏)中的结肠癌细胞一起存在着。

为了弄清楚这一点,这些研究人员从真实的结肠癌患者中收集样品。通过这样做,他们发现在许多情形下,这种相同的细菌菌株存在于结肠和结肠癌细胞已转移到的肝脏的肿瘤中。他们也发现已患上结肠癌但未有证据表明这种肿瘤中存在这种细菌的患者在他们的肝脏肿瘤中也没有这种细菌。

令人关注的是,这些研究人员将来自人类结肠癌患者的肿瘤移植到健康的大鼠中。通过这样做,他们发现了那些也让这种细菌站稳脚跟并开始生长的肿瘤。另一方面,那些不含有这种细菌的肿瘤不能站稳脚跟。他们接下来在小鼠中测试了通过利用一种已知杀死具核梭杆菌的抗生素治疗结肠癌的可能性。他们发现这样做确实会减缓这种肿瘤的生长。

2.Science:重大突破!利用细菌CRISPR/Cas系统构建出世界上最小的磁带录音机
doi:10.1126/science.aao0958


在一项新的研究中,来自美国哥伦比亚大学医学中心的研究人员通过一些巧妙的分子黑客技术,将一种天然的细菌免疫系统转化为一种微型数据记录器,从而为开发将细菌细胞用于疾病诊断和环境监测等用途的新技术奠定基础。相关研究结果于2017年11月23日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Multiplex recording of cellular events over time on CRISPR biological tape”。

这些研究人员对人体肠道中普遍存在的大肠杆菌的一种普通的实验室菌株进行基因修饰,使得它们不仅记录与它们与环境之间的相互作用,而且还记录这些事件发生的时间。

论文通信作者、哥伦比亚大学医学中心病理学、细胞生物学与系统生物学系助理教授Harris Wang说,“这些被病人吞下的细菌可能能够记录它们在整个消化道中经历的变化,从而对之前无法观察到的现象产生前所未有的认识。”其他的应用可能包括环境监测,生态学和微生物学领域的基础研究。

Wang和他的同事们利用很多细菌物种中存在的一种免疫系统---CRISPR-Cas---来构建这种微型数据记录器。CRISPR-Cas系统复制来自入侵病毒的DNA片段,因此随后的细菌后代能够更加有效地抵抗这些病原体。结果就是细菌基因组中的CRISPR位点按时间顺序记录着在病毒感染中存活下来的细菌和它的祖先遭遇到的病毒感染。当这些相同的病毒试图再次感染时,这种CRISPR-Cas系统能够识别和消除它们。

3.两篇Science解决40年难题!终于鉴定出具有微管蛋白去酪氨酸化活性的酶!
doi:10.1126/science.aao5676; doi:10.1126/science.aao4165


可逆的α-微管蛋白去酪氨酸化在微管动态变化、微管功能和缺陷中发挥着至关重要的作用。微管缺陷与癌症、大脑功能障碍和心肌病相关联。科学家们几十年来一直在寻找将酪氨酸从细胞骨架的一个重要部分切割下来的酶,即微管蛋白酪氨酸羧肽酶(tyrosine carboxypeptidase, TCP)。
图片来自荷兰癌症研究所。

如今,在一项新的研究中,来自荷兰癌症研究所的研究人员鉴定出这种神秘的酶。这可能在理解细胞功能和分裂以及在理解癌症中起着至关重要的作用。相关研究结果于2017年11月16日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Vasohibins encode tubulin detyrosinating activity”。论文通信作者为荷兰癌症研究所的Vincent A. Blomen和Thijn R. Brummelkamp。论文第一作者为荷兰癌症研究所的Joppe Nieuwenhuis。

Nieuwenhuis和他的同事们揭示出这个神秘的酶,从而解决了这个难题。通过使用他们近期开发的新型基因筛选方法,他们鉴定出小分子蛋白SVBP(small vasohibin binding protein, 小分子血管抑制蛋白结合蛋白)是这个过程的一个至关重要的组分部分。这种小分子蛋白结合到一类被称作血管抑制蛋白(vasohibin, VASH)的蛋白上,并让VASH保持稳定。由此形成的VASH/SVBP复合物似乎具有微管蛋白去酪氨酸化活性。

令人关注的是,在同期的Science期刊上,法国研究人员在另一项研究中利用化学蛋白质组学技术证实大脑中的TCP是血管抑制蛋白-1(vasohibin-1, VASH1)与SVBP的复合物。VASH1和它的同源蛋白VASH2当与SVBP结合在一起时在微管上表现出强劲的特异性的Tyr/Phe羧肽酶活性。在体外培养的神经元中,抑制VASH或SVBP表达和/或加入抑制剂会降低去酪氨酸化α-微管蛋白水平,并且导致严重的分化缺陷。再者,在发育中的小鼠新皮质内,抑制VASH表达会破坏神经元迁移。相关研究结果于2017年11月16日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Vasohibins/SVBP are tubulin carboxypeptidases (TCP) that regulate neuron differentiation”。

4.Science:利用DNA复制节律杀死癌细胞
doi:10.1126/science.aao3172; doi:10.1126/science.aaq0678


人细胞在一生当中都会通过分裂产生新的细胞。在这个过程中,稳定地甚至是有节律地供应DNA构成单元(building block)是产生新的DNA所必需的。如今,在一项新的研究中,来自丹麦哥本哈根大学健康与医学学院的研究人员首次展示了人细胞如何精确地调节这个过程从而确保它不会发生差错和导致疾病。他们还展示了他们如何能够操纵这种节律,并且指出这一点在未来如何被用来杀死癌细胞。相关研究结果发表在2017年11月10日的Science期刊上,论文标题为“Redox-sensitive alteration of replisome architecture safeguards genome integrity”。

在人细胞中,新的DNA是利用核糖核苷酸还原酶(ribonucleotide reductase, RNR)产生的被称作核苷酸的构成单元形成的。在此之前,我们还没有完全理解RNR节律和合适数量的核苷酸的存在如何精确地与DNA复制速度保持一致。

这些研究人员发现细胞对核苷酸流动发生的极小变化作出反应。如果核苷酸产生停止,那么一种由活性氧(ROS)组成的化学信号将会散播这一信息来减慢DNA复制速度。

这项研究报道鉴于在人基因组中所有活跃地复制DNA的位点含有检测这种化学警报信号的蛋白PRDX2,核苷酸供应与DNA复制速度之间的通信是可能存在的。

当这种情形发生时,PRDX2蛋白从DNA中释放一种被称作TIMELESS的加速器,而这种释放会减慢细胞复制它的DNA的速度。更慢的DNA复制允许核苷酸供应赶上来,从而与DNA复制保持相同的节律。正因为如此,几乎总有足够的核苷酸来合成DNA,而这对于无差错地复制健康的基因组是至关重要的。

5.Science:重磅!揭示染色体不对称分配到卵子中之谜
doi:10.1126/science.aan0092; doi:10.1126/science.aaq0200


理论上,当你产生配子(即生殖细胞)---精子或卵子时,每条染色体具有50:50的机会分配到配子中。但是实际情形并非如此。科学家们已观察到染色体能够“欺骗”,从而让它们不对称地 进入到生殖细胞中。如今,在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员展示了这种不对称性如何在雌性细胞中产生。通过仔细地观察和研究小鼠卵母细胞(即卵子的前体细胞) ,他们检测到促进减数分裂发生的纺锤体出现不对称性分布的分子信号。减数分裂是产生配子的细胞分裂过程。他们发现在减数分裂期间,某些染色体利用这种不对称性分布自我移动到细胞 的“正确的”一边,最终出现在卵子中。
图片来自University of Pennsylvania。

为了理解这种不对称的染色体分配,这些研究人员着重关注小鼠卵母细胞中的减数分裂纺锤体,即一种由附着到染色体上的微管组成的结构。在细胞分裂之前,这种减数分裂纺锤体将这些染 色体拉到细胞的两个相反的边:细胞的一边最终产生卵子,故而被称作卵子边;细胞的另一边更靠近于皮质(cortex),故而被称作为皮质边。通过研究小鼠卵母细胞中的微管,他们发现一 种被称作酪氨酸化(tyrosination)的修饰存在着不对称分布:细胞的卵子边要比皮质边具有更少的这种修饰。这种不对称性仅当减数分裂过程中纺锤体从细胞的中间位置向皮质那边移动时 才会存在。

这些研究人员已对增加细胞皮质边中的基因表达的分子(包括CDC42)有了一些了解。为了验证CDC42是否导致这种不对称的酪氨酸化,他们采用了他们之前设计的一种实验系统,该系统利用 一种光敏感的测试方法将CDC42选择性地富集在纺锤体极的一边上。他们的结果提示着CDC42至少部分诱导酪氨酸化不对称分布,因而诱导纺锤体在分裂细胞中不对称分布。

通过确定这种不对称分布存在和它是如何产生的,这些研究人员着手证实这种不对称性能够让染色体施展欺骗手段。为此,他们着重关注着丝粒(centromere),即附着到纺锤体上的染色体 区域。他们让两种小鼠品种进行杂交,最终获得每个细胞中都具有两种着丝粒类型---一种更大的着丝粒和一种更小的着丝粒---的小鼠。

基于这些研究人员早期的研究,他们已知道更大的着丝粒偏好地分配到配子中。在当前的研究中,他们证实这种更大的“更强的”着丝粒确实更可能地移向细胞中的最终产生卵子的纺锤体极 。当这些研究人员通过让CDC42和其他的靶标发生突变而破坏这种纺锤体不对称分布时,这种着丝粒定向差异消失了。

6.Science:震惊!肠道细菌调节黑色素瘤对免疫疗法作出的反应
doi:10.1126/science.aan4236


在一项新的研究中,来自美国德州大学MD安德森癌症中心的研究人员报道生活在人肠道中的细菌能够如何影响癌症对免疫疗法作出的反应,这为改进治疗的研究开辟新的途径。相关研究结果 于2017年11月2日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients”。 通过分析转移性黑色素瘤患者的 粪便样品来评估这些患者的肠道微生物组,这些研究人员发现如果这些患者含有更加多样化的肠道细菌群体或者大量的某些细菌,那么他们接受抗PD1免疫检查点阻断治疗后能够在更长的时间 内控制他们的疾病。

免疫检查点阻断药物会激活人体自身的免疫系统来攻击癌细胞,从而让大约25%的转移性黑色素瘤患者受益,但是这些免疫治疗反应并不总是持久的。为了评估肠道微生物组的影响,Wargo和 同事们分析了接受抗PD1免疫治疗的患者的粪便样品和口腔拭子(buccal swab),其中口腔拭子是来自脸颊内的组织样品,而抗PD1免疫治疗阻断T细胞表面上的对免疫系统起着抑制作用的PD1 蛋白。他们开展16S rRNA测序和全基因组测序来确定口腔拭子和粪便微生物组的多样性、组成和功能潜力。

结果表明对抗PD1免疫治疗作出反应的患者(肠道中具有较高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平)具有更多的T细胞进入到肿瘤中和更高水平的杀死异常细胞的循环T细胞。那些具有更高拟 杆菌水平的患者具有更高水平的循环调节性T细胞、髓源抑制性细胞(myeloid derived suppressor cells)和减弱的细胞因子反应,从而抑制抗肿瘤免疫反应。

最后,这些研究人员通过粪便微生物组移植(fecal microbiome transplant, FMT)将来自对抗PD1免疫治疗作出反应的患者和不作出反应的患者的粪便微生物组移植到无菌的小鼠中。那些接 受来自作出反应的患者的粪便微生物组移植的小鼠具有显著下降的肿瘤生长和更高水平的有益T细胞和更低水平的免疫抑制性细胞。当接受免疫检查点阻断治疗时,它们也具有更好的治疗结果 。

7.Science:震惊!肠道细菌影响免疫疗法抵抗上皮性肿瘤的效果
doi:10.1126/science.aan3706


在一项新的研究中,来自法国的一个研究团队分析了249名接受了抗PD-1免疫治疗的肺癌、肾癌等多种上皮性肿瘤的患者,其中有69名患者在免疫治疗开始之前或刚开始时,接受了抗生素治疗 。他们发现这些接受抗生素治疗的患者对这种免疫治疗药物产生原发耐药性,很快就出现癌症复发,而且具有更短的存活期。这就说明抗生素治疗极大地影响免疫治疗的效果:抗生素抑制这种免疫治疗药物给晚期癌症患者带来的临床益处,而且这种原发性耐药是由于异常的肠道微生物组组成导致的。相关研究结果于2017年11月2日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors”。

为了寻找其中的因果机制,这些研究人员对这种免疫疗法作出反应的癌症患者和未作出反应的癌症患者的肠道微生物组进行比较。他们发现一种被称作Akkermansia muciniphila的有益细菌的 相对丰度与癌症患者对这种免疫疗法作出的临床反应相关联。在此之前,人们已发现这种细菌具有预防肥胖和糖尿病的作用。在这项新的研究中,他们发现它能够增强这种免疫疗法的效果。

随后,这些研究人员将来自对这种免疫疗法作出反应的癌症患者和未作出反应的癌症患者的粪便微生物组移植到无菌的或者接受抗生素治疗的小鼠体内,发现那些接受来自对这种免疫疗法作 出反应的癌症患者的粪便微生物组移植的小鼠对这种免疫疗法作出的反应得到更好的改善。此外,那些接受未作出反应的癌症患者的粪便微生物组移植的小鼠口服这种有益细菌补充剂后也能 够通过将CCR9+CXCR3+CD4+ T细胞招募到肿瘤床中,以一种依赖于IL-12的方式恢复对这种免疫疗法作出的反应。这些结果再次表明肠道微生物组调节着癌症免疫疗法的效果。

8.Science:揭示免疫系统如何识别入侵的病原菌
doi:10.1126/science.aao1140


人体的安检机构比任何机场安检处更加周密。如今,在一项新的研究中,来自美国加州大学伯克利分校和西班牙最高科研理事会(Consejo Superior de Investigaciones Cientificas, 简称CSIC)瑞卡索拉诺物理化学研究所(Rocasolano Physical Chemistry Institute)的研究人员首次观察到一种小鼠免疫系统蛋白搜查入侵细菌的鞭毛蛋白。这种搜查力度比科学家们想象中的更加广泛:与人体中相类似的是,这种免疫系统蛋白以六种不同的方式扫描这种细菌蛋白,从而确保正确的识别。相关研究结果发表在2017年11月17日的Science期刊上,论文标题为“The structural basis of flagellin detection by NAIP5: A strategy to limit pathogen immune evasion”。
图片来自Nicole Haloupek/UC Berkeley。

这一发现揭示出免疫系统用来识别入侵宿主细胞的病原体的一个基础过程的细节。这项研究也有助解释为何某些细菌---如人类病原菌沙门氏菌、假单胞菌和军团菌---很难躲避免疫系统检测。

一项跨学科的国际合作允许科学家们亲眼目睹这种病原菌检测系统。霍华德-休斯医学研究所研究员Russell Vance一直在研究免疫系统中的NLR蛋白超家族。植物和动物利用这种蛋白超家族检测侵入到细胞中的病原菌。他想要观察这样的一种被称作NAIP5的蛋白,这是因为它搜查了致病性细菌嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)释放的鞭毛蛋白片段。早前的遗传学研究已鉴定出NAIP5在宿主抵抗军团菌中发挥着重要的作用,而且Vance团队想要更加仔细地研究一下。因此,作为他的实验室中的一名研究生,Jeannette Tenthorey与Nogales实验室的研究生Nicole Haloupek合作开展研究。他们利用一种最先进的被称作低温电镜技术(cryo-EM)的成像技术可视化观察这些蛋白。

这些研究人员通过构建出军团菌的突变菌株并且让它们接触免疫系统蛋白来测试了这一想法。足够确信的是,让军团菌鞭毛蛋白发生微小的突变并不足以欺骗NAIP5。但是更多的重要突变会如此之大地干扰这种细菌的菌毛以至于这种细菌在运动时存在困难。

Vance说,免疫系统的强力搜查提示着在采取措施之前,它会仔细地鉴定出威胁。在获得这种细菌鞭毛蛋白片段之后,这种免疫系统蛋白招募第二种蛋白,从而形成一种被称作炎性体的复合体。第二种蛋白随后发挥出宿主已遭受入侵的警报,从而触发最终导致一种戏剧性的细胞死亡的事件。

9.Science:助推光学遗传学发展!解析出紫红质通道蛋白2的三维结构
doi:10.1126/science.aan8862; doi:10.1126/science.aar2299


紫红质通道蛋白2(channelrhodopsin 2, ChR2)是一种主要的光遗传学工具。它是一种光敏蛋白,2003年它首次是从一种被称作莱茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii)的绿藻中提取出来的。科学家们能够将ChR2插入到活细胞的膜中来控制它。当利用光线照射时,这种蛋白允许带正电的离子穿过细胞膜进入细胞中。在神经元中,这会让它的细胞膜去极化,从而模拟神经冲动的影响和导致这种特定的神经元放电。

迄今为止,用于修饰ChR2性质的大多数突变或多或少是通过定向进化或已知的蛋白结构数据随机引入的。人们获得的最接近于ChR2实际结构的蛋白是一种奇特的组合物C1C2:它的70%来自紫红质通道蛋白1(ChR1, 它是一种与ChR2存在亲缘关系的蛋白),剩下的30%来自ChR2。这种混合结构不能解释ChR2蛋白的所有性质。结果就是,基于C1C2预测的突变并不是真实的,因此并不太适合用于光遗传学技术中。

为了揭示出ChR2的结构,来自德国、法国、俄罗斯和捷克的研究人员使用了一种被称作X射线衍射的分析技术。这种技术仅用于分析以晶体形式存在的蛋白样品。他们在一种所谓的允许蛋白在不离开膜的情形下自由地移动的立方体脂质中间相(cubic lipid mesophase)中培养ChR2蛋白晶体。他们利用波长大约为1埃的X射线照射他们培养的ChR2蛋白晶体,通过分析X射线在这种蛋白晶体中的衍射情况,成功地解析出ChR2蛋白的结构。相关研究结果发表在2017年11月24日的Science期刊上,论文标题为“Structural insights into ion conduction by channelrhodopsin 2”。

10.Science:揭示裂谷热病毒感染宿主细胞机制
doi:10.1126/science.aal2712


由蚊子传播的裂谷热病毒(Rift Valley fever virus, RVFV)在非洲的牲畜中导致流行病,并且对人类也是致命性的。如今,在一项新的研究中,来自法国国家科研中心(CNRS)、巴斯德研究所、德国哥廷根大学和荷兰乌特勒支大学的研究人员描述了这种病毒将它的一种包膜蛋白插入到宿主细胞膜中从而使得它能够感染宿主细胞的机制。他们证实这种病毒包膜蛋白具有一种特异性地识别细胞膜中的一类脂质的“口袋”。这种口袋也在由不同蚊子传播的其他的人致病性病毒(如寨卡病毒和基孔肯雅病毒)中发现到。理解这些相互作用应当为鉴定出靶向这些蚊媒传播病毒的新治疗策略铺平道路。相关研究结果发表在2017年11月3日的Science期刊上,论文标题为“A glycerophospholipid-specific pocket in the RVFV class II fusion protein drives target membrane insertion”。论文通信作者为巴斯德研究所结构病毒学部门的Félix Rey、P. Guardado-Calvo和哥廷根大学的J. S. Hub。
图片来自Pablo Guardado-Calvo/Institut Pasteur。

裂谷热病毒通过与细胞膜融合在它的宿主中扩散,这样它就能够增殖和感染其他的细胞。这些研究人员描述了这种病毒用来将它的一种包膜蛋白插入到宿主细胞膜中并促进细胞膜融合的机制。他们也确定出这种新的包膜蛋白-脂质复合体的原子结构,并证实这种包膜蛋白具有一种特异性地识别组成细胞膜的一些脂质的亲水性头部的“口袋”。重要的是,这种“识别口袋”不仅在裂谷热病毒的包膜蛋白中而且也在由节肢动物传播的其他病毒(如登革热病毒、寨卡病毒和基孔肯雅病毒,这些病毒近年来已经在世界范围内造成严重的流行病)的包膜蛋白中发现到。

在基孔肯雅病毒的同源蛋白中,这些研究人员将这种识别口袋中的一个氨基酸残基编号确定确定为226。2006年,A226V突变能够让基孔肯雅病毒通过在留尼汪岛上广泛存在的一种新的蚊子物种---白纹伊蚊(Aedes albopictus)---加以传播。(生物谷 Bioon.com)

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