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梳理肠道细菌与癌症免疫疗法的疗效密切相关

来源:本站原创 2017-11-29 21:09

2017年11月29日/生物谷BIOON/---癌症免疫疗法是应用免疫学原理和方法,提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。肿瘤免疫治疗近来备受关注,是肿瘤治疗领域的焦点。

近几年,肿瘤免疫治疗的好消息不断,目前已在一些肿瘤类型如黑色素瘤,非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性,并已有肿瘤免疫治疗药物获得美国FDA批准临床应用。癌症免疫疗法由于其卓越的疗效和创新性,在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。这种治疗方法有望成为继手术,化疗,放疗,靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。

近年来,不同的研究人员陆续发现肠道细菌能够影响癌症免疫疗法的疗效。基于此,小编针对肠道细菌与癌症免疫疗法之间的关系最新取得的进展进行一番盘点,以飨读者。

1.Science:震惊!肠道细菌调节黑色素瘤对免疫疗法作出的反应
doi:10.1126/science.aan4236

图片来自Dr. Luigi Nezi。

在一项新的研究中,来自美国德州大学MD安德森癌症中心的研究人员报道生活在人肠道中的细菌能够如何影响癌症对免疫疗法作出的反应,这为改进治疗的研究开辟新的途径。相关研究结果 于2017年11月2日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients”。 通过分析转移性黑色素瘤患者的 粪便样品来评估这些患者的肠道微生物组,这些研究人员发现如果这些患者含有更加多样化的肠道细菌群体或者大量的某些细菌,那么他们接受抗PD1免疫检查点阻断治疗后能够在更长的时间 内控制他们的疾病。

免疫检查点阻断药物会激活人体自身的免疫系统来攻击癌细胞,从而让大约25%的转移性黑色素瘤患者受益,但是这些免疫治疗反应并不总是持久的。为了评估肠道微生物组的影响,Wargo和 同事们分析了接受抗PD1免疫治疗的患者的粪便样品和口腔拭子(buccal swab),其中口腔拭子是来自脸颊内的组织样品,而抗PD1免疫治疗阻断T细胞表面上的对免疫系统起着抑制作用的PD1 蛋白。他们开展16S rRNA测序和全基因组测序来确定口腔拭子和粪便微生物组的多样性、组成和功能潜力。

尽管这些研究人员发现基于口腔拭子的反应或进展没有明显差异,但是对30名对这种抗PD1免疫治疗作出反应的患者和13名不作出反应的患者的粪便样品开展的分析则表现出不同的结果。
(1)具有更高的肠道细菌多样性的患者拥有更长的中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)。中位无进展生存期指的是在某个时间点上,一半接受研究的患者发生疾病进展。 尽管具有更高的肠道细菌多样性的患者并未达到中位无进展生存期(一半以上的患者未发生疾病进展),但是那些具有中度肠道细菌多样性的患者和那些具有较低肠道细菌多样性的患者都已 达到中位无进展生存期,分别为232天和188天。

(2)对抗PD1免疫治疗作出反应的患者和未作出反应的患者的肠道微生物组存在着显著的组成差异:未作出反应的患者肠道微生物组富含拟杆菌(Bacteroidales),作出反应的患者肠道微生 物组富含瘤胃球菌(Ruminococcaceae)。相比于肠道中具有更低粪杆菌(Faecalibacterium,属于梭菌目瘤胃球菌科)水平的患者(中位无进展生存期为242天),肠道中具有更高粪杆菌水 平的患者具有显著延长的无进展生存期(尚未达到中位无进展生存期)。

(3)肠道中的拟杆菌水平与更快的疾病进展相关联:相比于肠道微生物组中具有较低的拟杆菌水平(中位无进展生存期为393天),肠道微生物组中具有更高的拟杆菌水平与显著降低的无进 展生存期(中位无进展生存期为188天)相关联。

进一步的分析表明对抗PD1免疫治疗作出反应的患者(肠道中具有较高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平)具有更多的T细胞进入到肿瘤中和更高水平的杀死异常细胞的循环T细胞。那些具有更高拟 杆菌水平的患者具有更高水平的循环调节性T细胞、髓源抑制性细胞(myeloid derived suppressor cells)和减弱的细胞因子反应,从而抑制抗肿瘤免疫反应。

最后,这些研究人员通过粪便微生物组移植(fecal microbiome transplant, FMT)将来自对抗PD1免疫治疗作出反应的患者和不作出反应的患者的粪便微生物组移植到无菌的小鼠中。那些接 受来自作出反应的患者的粪便微生物组移植的小鼠具有显著下降的肿瘤生长和更高水平的有益T细胞和更低水平的免疫抑制性细胞。当接受免疫检查点阻断治疗时,它们也具有更好的治疗结果 。

2.Science:震惊!肠道细菌影响免疫疗法抵抗上皮性肿瘤的效果
doi:10.1126/science.aan3706


在一项新的研究中,来自法国的一个研究团队分析了249名接受了抗PD-1免疫治疗的肺癌、肾癌等多种上皮性肿瘤的患者,其中有69名患者在免疫治疗开始之前或刚开始时,接受了抗生素治疗 。他们发现这些接受抗生素治疗的患者对这种免疫治疗药物产生原发耐药性,很快就出现癌症复发,而且具有更短的存活期。这就说明抗生素治疗极大地影响免疫治疗的效果:抗生素抑制这种免疫治疗药物给晚期癌症患者带来的临床益处,而且这种原发性耐药是由于异常的肠道微生物组组成导致的。相关研究结果于2017年11月2日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors”。

为了寻找其中的因果机制,这些研究人员对这种免疫疗法作出反应的癌症患者和未作出反应的癌症患者的肠道微生物组进行比较。他们发现一种被称作Akkermansia muciniphila的有益细菌的 相对丰度与癌症患者对这种免疫疗法作出的临床反应相关联。在此之前,人们已发现这种细菌具有预防肥胖和糖尿病的作用。在这项新的研究中,他们发现它能够增强这种免疫疗法的效果。

随后,这些研究人员将来自对这种免疫疗法作出反应的癌症患者和未作出反应的癌症患者的粪便微生物组移植到无菌的或者接受抗生素治疗的小鼠体内,发现那些接受来自对这种免疫疗法作 出反应的癌症患者的粪便微生物组移植的小鼠对这种免疫疗法作出的反应得到更好的改善。此外,那些接受未作出反应的癌症患者的粪便微生物组移植的小鼠口服这种有益细菌补充剂后也能 够通过将CCR9+CXCR3+CD4+ T细胞招募到肿瘤床中,以一种依赖于IL-12的方式恢复对这种免疫疗法作出的反应。这些结果再次表明肠道微生物组调节着癌症免疫疗法的效果。

3、4.Science:肠道微生物竟然影响癌症免疫治疗效果?!
doi:10.1126/science.aac4255; doi:10.1126/science.aad1329

免疫检查点抑制剂是能够唤醒免疫系统抵抗肿瘤的新型药物,对癌症的治疗具有显著的疗效。然而一些临床结果表明该类药物对一部分病人并没有效果。最近两篇研究文章对此内在的机理进行了 阐释。作者们认为这部分病人体内的微生物种群存在异常,因而不能正常地产生免疫反应。这两项研究第一次将免疫检查点抑制剂与肠道的菌群联系起来。正常情况下,免疫细胞表面的一些 受体能够限制其对自体组织进行杀伤。然而肿瘤组织同样能够激活这些受体,导致特异性的免疫细胞无法对其进行识别与杀伤。像ipilimumab等免疫检查点抑制剂则能够通过阻止肿瘤细胞对 这些受体的激活而维持免疫细胞的活性。

免疫检查点抑制剂能够缩小肿瘤病延长患者的寿命。然而并不是所有患者都能够达到此效果。比如,仅有20%的黑色素瘤患者经过ipilimumab治疗后获得了寿命的延长,而研究者们此前也一直 不清楚这一类群与那不幸的80%患者有何不同。

这类药物的一项副作用使得来自法国的癌症免疫学家Laurence Zitvogel产生了兴趣。Ipilimumab经常能够引发溃疡(一类肠道炎症),并引起肠道内一部分细菌的死亡。这一副作用暗示 Ipilimumab的药效可能与肠道的微生物有很大关系。之后的实验证明了免疫检查点抑制剂对于患有癌症且肠道微生物缺失小鼠治疗效果并不明显。

之后,Zitvogel等人认为是肠道内某一特定类型的细菌参与了微生物的抗肿瘤效应。为了验证这一猜想,作者们将特定的微生物定殖到无菌小鼠肠道内部。结果显示,肠道菌的再生能够增强 免疫检查点抑制剂的疗效。

同时,来自芝加哥大学的免疫学家Thomas Gajewski得到了相似的结论。他发现两株来源不同的同一品系小鼠产生了不同的表型:来自于Jackson Laboratory的小鼠体内黑色素瘤的生长速度明 显慢于来自Taconic Farms的小鼠。额将它们共同饲养之后这一差异便消失了。由此,他们认为是肠道呢IDE微生物种群的差异影响了肿瘤的生长。

之后,作者们开始分析是何种微生物真正影响了小鼠抗肿瘤的结果。他们鉴定出了Bifidobacterium是一类关键的细菌类型。以上两个研究组的结果都同时发表在最近一期的《Science》杂志 上。

5.Neoplasia:“益生菌”促进癌症免疫疗法治疗效果
doi:10.1016/j.neo.2017.08.004


最近,来自Harold C. Simmons癌症综合研究中心的研究者们针对恶性黑色素瘤患者的研究成果表明,肠道内存在特定微生物的患者会对癌症免疫疗法产生较好的反应。他们通过对39名接受免 疫疗法的癌症患者的肠道微生物进行分析,发现其中一类微生物的含量与患者接受免疫治疗之后的反应存在明显的相关性。

在这项研究中,研究者们发现Spurr先生的肠道微生物组中存在一些有益的细菌。经过分析,研究者们鉴定出了具体的细菌类型:Bacteroides thetaiotaomicron、Faecalibacterium prausnitzii和Holdemania filiformis。

6.Science:肠道细菌可帮助治疗癌症
doi:10.1126/science.1240527


据两项新的报告披露,生活在我们肠道中的细菌群落可帮助确定某些抗癌疗法的功效,其中包括那些先前被认为直接作用于肿瘤细胞的药物。在这两种情况下,肠道微生物群似乎能调节由这 些治疗所引发的免疫系统的反应。研究人员发现,在肠道无菌的小鼠中,这些疗法在攻击肿瘤上的效果较差。

Noriho Iida及其同事发现,抗癌免疫疗法及一种铂类化疗都对没有肠道微生物群的小鼠效果较差。在这种情况下,需要有细菌来激活某种抗肿瘤的先天免疫反应。

7.Science:肠道细菌有望成为癌症治疗新帮手
doi:10.1126/science.1240537

人体内微生物的数量比细胞的十倍还多,这些微生物发挥着巨大的作用:它们维护人体健康,调节免疫系统,维持消化系统“有活力地”运转。现在,《科学》杂志上的两篇文章指出,这些 微生物还有助于治疗疾病。

这些研究以小鼠为研究对象。结果表明,肠道细菌有助于增强3种抗癌疗法的疗效。在每一个案例中,当小鼠体内的某类微生物缺失时,治疗的效果就降低很多。美国北卡罗来纳大学教堂山分 校结构生物学家Matthew Redinbo说:“实验证明,细菌发挥了至关重要的作用。”2010年,Redinbo通过研究证实,一种细菌酶能抑制一类抗癌药物的毒副反应。“这些发现使我们对哺乳动 物—微生物的共生关系有了更深的认识。”

达拉斯市得克萨斯大学西南医学中心免疫学家 Lora Hooper认为,由于癌症患者的免疫系统被极大削弱,很多病人不得不使用抗生素对抗感染,这些微生物最终会对临床实践产生影响。

Hooper说:“抗生素治疗可能会有副作用,这一点在之前没有被充分认识到。”然而,将在小鼠身上得到的发现应用于人体,研究者对此持谨慎态度。小鼠体内的肠道细菌和人体肠道内的细 菌并不相同,细菌在摧毁癌细胞的过程中具体发挥了怎样的作用目前仍是一个谜。(生物谷 Bioon.com)

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