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曾经的杀手病毒,能拯救这位年轻女性的生命吗?

来源:药明康德 2017-11-28 12:20

 

Mallory Smith女士是一名运动员,也是一名囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)患者。她体内存在着一种名为Burkholderia cepacia的细菌,这是囊性纤维化患者肺部感染的重要病原体。

13年前,当这种细菌第一次侵入Mallory的肺部时,她面临三种未知的结局:一是身体与细菌和平共处,或者死亡,或者10年之内身体缓慢衰弱。

这种细菌会充满像Mallory这样的囊性纤维化病人的肺部,在粘液中生存,但并不妨碍她的生活。于是13年期间,细菌伴随着她读完高中,伴随她参加学校的水球、排球和游泳队;又随她进入斯坦福大学(Stanford University),在她学习生物学或是打排球时和平共处。她甚至还写完了一本关于洛杉矶城市绿洲的书。

不幸的是,大二的时候,Mallory的肺部开始出现恶化。医生说她需要进行肺移植,但是大多数医院都因为她胸腔内的细菌而无法进行手术。这种细菌像坦克一样顽强地抵抗着所有的抗生素,并且,会因为接触到抗生素而进化出更强的抵抗力。

器官移植

为了给Mallory争取最大的生存希望,她的家人一边等待移植的希望,一边积极寻求其他潜在疗法。

Mallory的父亲Mark得知细菌会使女儿移植的风险增高之后,他几乎把自己所有时间都用来为女儿寻找治疗方法。他曾经联系哈佛大学的George Church教授,这位教授的实验室正在进行将猪器官移植到人体的前沿研究。Mark向他咨询使用猪肺细胞支架在实验室中培育Mallory自身组织的可能性。遗憾地是,Church教授回复他,猪器官移植人体的技术还不成熟;不过他建议对付这种感染,可以试一试噬菌体疗法。

与此同时,匹兹堡大学医学中心(University of Pittsburgh Medical Center,UPMC)接受到了Mallory的求救信号,这家医院曾经为一些有相同肺部感染的囊性纤维化患者进行了肺移植,有些患者幸运地活了下来。但是这种高风险的手术意味着,要么手术成功获得长期生存的机会,要么严重感染甚至死亡。

这家医院是唯一接受Mallory的医院。因此,他们决定为此一搏。等到Mallory的肺停止出血,她父母就把家搬到匹兹堡,陪她一起等待合适的肺。

移植的希望,使他们暂时忘记了噬菌体疗法。在错过三次移植的机会后(两次是肺不合适,一次是肺给了其他患者),9月11日,Mallory终于接受了移植手术。新的肺在Mallory体内开始运转。很快,她开始走路,接受物理治疗,以及下一步治疗计划。

不幸的是,Mallory很快出现超级细菌感染症状,身上插满呼吸管和喂食管。医生尝试了抗生素鸡尾酒疗法,但是Mallory的发烧、发冷和胸闷的情况越来越糟糕。她的父亲Mark不得不重新考虑噬菌体疗法。

噬菌体疗法

噬菌体疗法(Phage therapy)是科学界还在测试的另一种对付细菌的治疗思路。

噬菌体是一种广泛存在的病毒,它们可以感染细菌和在细菌体内复制,引起宿主菌的裂解,是细菌的天然杀手。目前世界上含有噬菌体最丰富的地方就是海水。噬菌体疗法其实很久以前就存在。过去十年来,随着抗生素耐药性成为世界范围的危机,使用噬菌体的想法在变得越来越具有吸引力。噬菌体被看作是治疗多重耐药细菌的潜在疗法。然而,一直没有成为医学主流。

因为噬菌体是活的,能够继续在体内进化。化学物质是非常容易控制的。但是活的生物体就没那么容易了,专家认为“证明噬菌体疗法的安全性和有效性的监管要求相当高”。

除了监管难题,噬菌体疗法本身的科学也有难度。

与抗生素相比,噬菌体更具特异性。这种特异性也带来一个缺点:噬菌体必须与特定菌株相匹配,它们只能杀死一种细菌。因此,噬菌体治疗首先需要找到完美匹配患者体内细菌菌株的噬菌体;其次,要确保免疫系统不会反应过激;另外,噬菌体本身也是一种病毒,还要确保它不会使患者病情加重。

Mallory的父亲Mark通过查阅无数资料,了解了噬菌体疗法,了解了FDA监管的严格,了解到几乎没有愿意开展这种疗法的医生。但是他仍然没有放弃。

他最后查到一个跟女儿病情相似的病例,噬菌体疗法和抗生素的组合使一名男性患者2016年从昏迷中醒来。拯救这名患者的医生正好也是他的妻子——加州大学圣地亚哥分校(UCSD)全球卫生科学院副院长Steffanie Strathdee博士。在那之后,有许多人向Strathdee医生寻求帮助,采用噬菌体病毒治疗他们的超级细菌感染。而且大多数人(但不是全部),存活下来。

收到Mark的求助的第二天,Strathdee医生立刻在她的推特帐号上发布了一则看似奇怪的消息:“#噬菌体研究人员!我们团队想要找到Burkholderia cepacia的噬菌体,治疗25岁CF女性患者,她体内的感染对所有#抗生素疗法耐药。我们急需裂解的非溶原性噬菌体,找到合适的噬菌体配型。”(#Phage researchers! I am working with a team to get Burkholderia cepacia phages to treat a 25 y old woman with CF whose infection has failed all #antibiotics. We need lytic non-lysogenic phage URGENTLY to find suitable phage matches.)

寻找噬菌体

同时,就在Mallory接受移植手术的匹兹堡大学医学中心,该医院囊肿性纤维化项目负责人Pilewski医生也同意放手一试噬菌体治疗,他们开始向全美国的实验室发出求助信息,最终在全球范围内传播。

第一步,要确定Mallory感染的Burkholderia cepacia细菌的菌株。医生收集了她的痰液样本,送往美国各地对Strathdee医生的推特呼救作出回复的噬菌体研究实验室。

密西根州立大学(Michigan State University)儿科教授LiPuma的实验室长期研究Burkholderia cepacia细菌的噬菌体疗法。他的实验室会对细菌进行测序,鉴定菌株。

第二步,找到匹配的噬菌体。得克萨斯州的Carlos Gonzalez实验室专门研究植物病理学,比如怎么治疗葡萄疾病,他们保存着含有350个噬菌体的库,库里的噬菌体都会攻击Burkholderia cepacia细菌。这个库会被用来测试对Mallory肺部细菌的反应。该实验室曾经参与过为Strathdee医生的丈夫“搜寻”噬菌体的经历,他们有类似经验。首先,他们与全世界该领域的实验室广泛联系,最后从芬兰一个实验室拿到了噬菌体。另外有一些科学家有Burkholderia cepacia细菌的土壤样本,里面有望检出噬菌体。一旦发现有用的微生物,将提前跨境运输抵达美国的实验室。

经过布置周密的“搜寻”计划,研究人员最后找到300个可用的噬菌体进入匹配测试。

在测试环节,Gonzalez博士的团队先将Mallory体内的细菌固定在琼脂上,并在37摄氏度下孵化,以模拟人体的温度。他们将噬菌体滴放在琼脂表面,然后寻找细菌被清除的区域。然后,他们会把这些区域挑出来,在显微镜下找到噬菌体,进行DNA提取,测序和注释。这个过程,将确保噬菌体注射后只会对Mallory起到治疗作用,而不会造成伤害。

这个匹配过程有点像“大海捞针”,最终可能找不到任何噬菌体,所以需要全球许多实验室同时进行。

只要有任何一个实验室发现符合的噬菌体,就会被送到马里兰州的美国海军医学研究中心(U.S. Naval Medical Research Center)的合作伙伴Adaptive Phage Therapeutics公司,以便将其纯化到符合FDA标准。这是一个至关重要的步骤:如果噬菌体制剂中仍然有细菌残留物,可能会使Mallory进入内毒素休克状态。

紧接着是FDA的批准。只有这样,Pilewski医生才能够将噬菌体注射给Mallory。

细菌测序需要1-2天,噬菌体匹配需要几天到一周,制剂纯化又要几天,这个程序时间紧迫,环环相扣,一天都不能浪费!

未来与希望

在上一次成功的治疗中,Strathdee医生的丈夫用的噬菌体是从水体中新收集的。Strathdee医生希望改变这种依赖于转发邮件紧急求助的过程。她正在把自己丈夫治疗过程写成一本书,让更多的人知道噬菌体疗法。同时,她的梦想是建立一个开源的噬菌体库。因为“如果库里的噬菌体足够多,而且都被标注好特征,就可以直接用来测试新的细菌,而不是临时到水体里分离可用的噬菌体。”

为了对付Burkholderia cepacia细菌,Mallory和她的家人已经战斗了很久,并且从未放弃。她的父亲Mark忙于各种文件的准备,协调噬菌体运输,测序和培养,统计每个实验的步骤,试图避免时间浪费。

Mallory的母亲说:“我希望能够挽救女儿的生命。但是如果不能,我也希望把这一切全部弄清楚,这样还可以拯救别人。”(生物谷Bioon.com)

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