微生物组

从人体微生物组计划(2007年)到国家微生物组计划(2016年),美国酝酿了十年,各国也对微生物组研究投入了大量努力。微生物组学研究发展非常快,肠道微生物组与人体的多种疾病相关联,深刻影响了疾病的治疗和临床研究,包括体重、糖尿病、免疫系统、肠道疾病、代谢疾病、炎症、心脏病、大脑神经系统等等,被认为是人体的“第二基因库”。

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《科学》:我服!烤肉、药丸、致癌物以及三聚氰胺们究竟如何影响身体?统统由肠道微生物说了算!| 科学大发现

来源:奇点原创 应雨妍 2017-11-27 18:03

外国有一句古老的谚语“一个人吃的肉是另一个人的毒药”,这句话登上了6月份的《科学》杂志。难道《科学》也开始灌鸡汤了吗?不不不,这里的“肉”和“毒药”指的并不是个人喜恶,也不是由你的大脑决定的,而是肠道!是的,今天的主角就是我们熟悉的老朋友——肠道微生物。哈佛大学的研究人员总结了我们日常会吃的、接触的食物、药物和污染物进入体内遇到肠道微生物后,会发生怎样奇妙的化学反应[1]!由于每个人的肠道微生物组成都是独一无二的,所以你吃掉的味美多汁的肉对于另一个人来说,或许是致命的毒药!


除了肠道微生物本身,它们的基因同时还会编码各种酶,这些酶的存在扩大了肠道微生物可消化物质的“名单”。例如现在研究较多的碳水化合物活性酶,包括糖苷水解酶和碳水化合物酯酶等等,可以帮助我们消化复杂的糖类,让我们的身体不再需要额外进化出能够降解饮食中各种多糖所需的复杂酶系统。

肠道微生物对饮食的代谢

我们每天吃的食物都需要肠道微生物来处理,从中“提取”营养物质和能量[2]。每个人对食物中成分的转化和吸收有很大的“个体差异”,这大致是由于肠道微生物及相关酶的不同。我们人体有三大必需营养物质:碳水化合物、蛋白质和脂质,其中脂质总是最令人担心的,因为过多脂质的摄入不但会导致肥胖,还会增加心血管疾病的风险。想象一下,当我们吃下一颗白煮蛋,蛋黄中的胆固醇经由食道和胃到达肠道,在我们的小肠中被吸收,进入“物质转化轮回”。但是这里要注意了!有些人的肠道中有一种产粪甾醇真细菌(Eubacterium coprostanoligenes),它能将胆固醇分解为不能被吸收的粪甾醇,随着粪便排出体外,粪甾醇的比例能达到50%[3]!这就意味着,肠道内有产粪甾醇真细菌的人吃下高胆固醇食物后吸收的部分比其他人要少一半!


所以,这大概也部分解释了,为什么有些人大鱼大肉的吃,却依然不胖,也不被“三高”困扰,这是他们肠道微生物的功劳啊!

除此之外,我们熟知的烤肉致癌也和肠道微生物脱不了干系。在烤制过程中,会产生一类统称为杂环胺的致突变(致癌)物质,它能够诱导基因突变、DNA断裂或染色体畸变等。而有研究发现,我们肠道中大肠杆菌携带的uidA基因可以编码β-葡萄糖醛酸糖苷酶,这个酶的存在会使杂环胺的毒性提高3倍!而uidA突变后的大肠杆菌则无法产生这种酶,降低了杂环胺致癌的可能性[4]。

工业化学物质和污染物

肠道微生物对工业化学物质和污染物代谢的研究相对于环境微生物对它们的代谢来说尚属“幼齿阶段”,但显而易见的是,肠道微生物可以改变它们的毒性和生物利用度,甚至还可以增加宿主在有害物质中的“暴露程度”。当评估这些化合物的安全性时,考虑它们和肠道微生物的相互作用是非常重要的。

比如2008年时震惊全国的“三鹿三聚氰胺奶粉”事件,三聚氰胺是一种化工原料,可以制作树脂,用于塑料、涂料、粘接剂等等,具有刺激性和毒性。在当年的事件中,有30万儿童出现肾结石,至少6人死亡[5]。


克雷伯氏杆菌形态

2013年,上海同济大学的研究人员在《科学转化医学》杂志上发表研究,他们发现三聚氰胺的肾毒性竟是由肠道微生物介导的[6]!通过小鼠实验,他们发现了一种名为土生克雷伯氏杆菌(Klebsiella terrigena)的肠道微生物可以将三聚氰胺转化为三聚氰酸,三聚氰酸可以与三聚氰胺结合形成不溶物,产生肾毒性,积累肾结石[7]。与之类似的还有除草剂莠去津等等。

另外我们还有很大可能接触到的工业污染物就要属重金属了,含铅的皮蛋,汞富集的鱼类(有人记得1956年日本的水俣病吗?那应该是汞中毒的一个标志性事件)。甲基汞是汞对生物体有毒害的主要形态,而肠道中有两个由微生物基因编码的酶可以使甲基汞去甲基化,转化为无机汞的低毒形式,排出体外[8,9]。因此在小鼠试验中,研究人员也观察到了,当它们的微生物多样性减少、丰度降低时,甲基汞就会大量积累,小鼠也会出现神经系统失调的症状[10]。

肠道微生物对药物的代谢

科学家目前已经发现了超过50种药物会受到肠道微生物的影响,使其药理特性被改变,这种改变可能会使药物失效,甚至反过来毒害人体[11,12]。


伊立替康在小鼠体内的代谢

像近期被《自然》杂志报道的一种化疗药物伊立替康(irinotecan)就可以被大肠杆菌产生的β-葡萄糖苷酸酶分解,转化为毒性物质,杀死肠上皮细胞。而有些患者肠道内天然存在酶的抑制分子,可以减轻伊立替康的毒性[13]。除了经过化学提纯的“西药”,传统的中草药也会受到肠道微生物的影响。不知道读者朋友们是不是都看过《甄嬛传》?剧里安陵容最终吃苦杏仁自杀的场景反复看了好几次(不过剧里好像用的是巴旦木?这就很不科学了嘛),苦杏仁也是一味中药啊,她怎么吃了一把就死了呢?


实际上,苦杏仁中有一种成分叫做苦杏苷,从20世纪60年代开始,就有医生将它作为癌症的一种替代疗法[14](当然啦,后来的临床试验显示,这只是科学不发达时人们的“一厢情愿”,实际上苦杏仁并不能改善患者的病情,延长生存期[15])。苦杏苷可以被水解为扁桃腈,扁桃腈化学性质不稳定,可以自发分解产生苯甲醛和氰化物[16],两者都是有毒物质,氰化物更是大家熟知的“剧毒”,1/3颗胶囊大小的氰化钾粉末就足以致死。那么回头来看,是什么让苦杏苷转化成了扁桃腈呢?你们一定猜到了,就是肠道微生物[17]!所以,你以为你吃下去的是治病的药?其实它可能是毒药哦!

从这许多研究中我们可以看出,肠道微生物能够对进入我们体内的化合物进行代谢,改变化学结构,调节它们对我们人体生理机能的影响,而个体化的差异仍然是这个领域研究中的主要挑战。



而这些研究还只是这个领域的“冰山一角”,未来,研究人员还要将肠道微生物对“异物”的代谢与酶、基因等各方面因素联系起来,更加完整、全面地诠释其中的过程和分子机制。了解它们的终极目的就是希望以此来指导我们日常生活中的个性化营养补充、药物毒理和药效的评估,甚至改变制药行业的发展。

通过肠道微生物与物质的相互作用来指导饮食、预测个人的疾病风险和药物是否有效,以及靶向肠道微生物开发药物

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参考文献:

[1] Koppel N, Rekdal V M, Balskus E P. Chemical transformation of xenobiotics by the human gut microbiota[J]. Science, 2017, 356(6344): eaag2770.
[2] X. He, M. L. Marco, C. M. Slupsky, Emerging aspects of food and nutrition on gut microbiota. J. Agric. Food Chem. 61, 9559–9574 (2013).
[3] I. A. Macdonald, V. D. Bokkenheuser, J. Winter, A. M. McLernon, E. H. Mosbach, Degradation of steroids in the human gut. J. Lipid Res. 24, 675–700 (1983).
[4] C. Humblot et al., b-glucuronidase in human intestinal microbiota is necessary for the colonic genotoxicity of the food-borne carcinogen 2-amino-3-methylimidazo[4,5-f] quinoline in rats. Carcinogenesis 28, 2419–2425 (2007).
[5] J. R. Ingelfinger, Melamine and the global implications of food contamination. N. Engl. J. Med. 359, 2745–2748 (2008)
[6] X. Zheng et al., Melamine-induced renal toxicity is mediated by the gut microbiota. Sci. Transl. Med. 5, 172ra22 (2013)
[7] H. Wang, C. Geng, J. Li, A. Hu, C. P. Yu, Characterization of a novel melamine-degrading bacterium isolated from a melamine-manufacturing factory in China. appl. Microbiol. Biotechnol. 98, 3287–3293 (2014)
[8] I. R. Rowland, M. J. Davies, P. Grasso, Metabolism of methylmercuric chloride by the gastro-intestinal flora of the rat. Xenobiotica 8, 37–43 (1978).
[9] C. A. Liebert, J. Wireman, T. Smith, A. O. Summers, Phylogeny of mercury resistance (mer) operons of gramnegative bacteria isolated from the fecal flora of primates. appl. Environ. Microbiol. 63, 1066–1076 (1997).
[10] I. R. Rowland, M. J. Davies, J. G. Evans, The effect of the gastrointestinal flora on tissue content of mercury and organomercurial neurotoxicity in rats given methylmercuric chloride. Dev. Toxicol. Environ. Sci. 8, 79–82 (1980).
[11] T. Sousa et al., The gastrointestinal microbiota as a site for the biotransformation of drugs. Int. J. Pharm. 363, 1–25 (2008).
[12] P. Spanogiannopoulos, E. N. Bess, R. N. Carmody, P. J. Turnbaugh, The microbial pharmacists within us: A metagenomic view of xenobiotic metabolism. Nat. Rev. Microbiol. 14, 273–287 (2016)
[13] https://www.nature.com/articles/n-12342922
[14] A. S. Relman, Closing the books on laetrile. N. Engl. J. Med. 306, 236 (1982).
[15] C. G. Moertel et al., A clinical trial of amygdalin (laetrile) in the treatment of human cancer. N. Engl. J. Med. 306, 201–206 (1982).
[16] G. J. Strugala, A. G. Rauws, R. Elbers, Intestinal first pass metabolism of amygdalin in the rat in vitro. Biochem. Pharmacol. 35, 2123–2128 (1986).
[17] J. H. Carter, M. A. McLafferty, P. Goldman, Role of the gastrointestinal microflora in amygdalin (laetrile)-induced cyanide toxicity. Biochem. Pharmacol. 29, 301–304 (1980).
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