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《科学》双重磅:科学家首次证实肠道微生物影响PD-1/L1抗体治疗效果!肠道微生物和免疫治疗现神之汇合 | 临床大发现

来源:奇点原创 谭, 硕 2017-11-23 14:21

“这位先生,请留步,我希望能跟你讲一下我们的天父和救主,克苏鲁……”抱歉,章鱼同志您走错片场了。克苏鲁神话不过是小说家的杜撰,但奇点糕越来越觉得,我们的身体里就有着这样一群主宰者的存在。

没错,就是肠道微生物这些磨人的小妖精,说它们是科研界的最高频词汇毫不为过:为什么微生物研究最近在医疗科技界火的一塌糊涂?奇点糕们给大家带来的关于肠道微生物与疾病的研究也是数不胜数,肥胖、糖尿病、帕金森病、炎症性肠病、自闭症……以至于有读者留言:“肠道简直就是人体的第二个大脑。”

然而故事还远远没到收场之时。今天的《科学》上,法国古斯塔夫•鲁西癌症研究所和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员分别发表的研究成果,可以说又把肠道微生物对人体的影响推上了新的高度:近年来火得一塌糊涂的肿瘤免疫药物PD-1/L1抑制剂,其治疗是否有效也是由肠道微生物决定的,而且这次是实实在在从接受治疗的患者体内找到了证据[1-2]!


内事不决,问肠道微生物?

如果常常关注医疗科研前沿进展的读者,应该会非常熟悉“免疫检查点抑制剂”这个名词。这种药物可以激活人体以T细胞为主导的免疫应答,对抗多种癌症,是目前医学科研界最为炙手可热的热点话题之一。

用这样一个比喻来解释免疫检查点抑制剂的工作原理吧:人体内的癌细胞是狡猾狡猾的,它们可以向免疫系统打出“我是友军,别开枪”的信号,通过激活固有的免疫检查点,抑制免疫系统对癌细胞发起的攻击。免疫检查点抑制剂就是司令部派来的通讯兵,抑制了免疫检查点,就相当于告诉免疫系统上当受骗的事实,从而命令它们发动对癌细胞的再次攻击。

由于免疫检查点抑制剂是通过增强免疫能力进行抗癌,因此在有着较好疗效的同时,副作用也比化疗等传统治疗手段小,已成为了当今抗癌的排头兵,PD-1免疫疗法就是这类药物中当仁不让的旗手。默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo近年来可以说是风头正劲,获得了用于肺癌、黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌等多种适应症的正式批准,还不断在各种医学会议上公布着一个又一个的好消息,称得上是当今癌症治疗界的“神药”。而且据最新消息,国家食品药品监督管理总局(CFDA)已经受理了Opdivo在中国的上市申请[3]!


关注科研的经常就被这两种神药刷了屏~

但遗憾的是,免疫检查点抑制剂仍然不是战胜癌症的最终福音,因为治疗只能对约25%的患者起效[4]。发现了问题,就要解决问题。两年前,古斯塔夫•鲁西癌症研究所Laurence Zitvogel教授带领的团队就发现,对肠道微生物进行调节,可改善免疫检查点抑制剂的另一种主力CTLA-4抗体的治疗效果[5],但由于试验还是在小鼠上进行的,不少科学家仍然将信将疑。


外形看来就战斗力爆表的论文通讯作者Zitvogel教授

这一次,Zitvogel教授团队就真的是从肿瘤患者身上找到如山铁证了。研究人员对249名接受PD-1/L1抑制剂抗体治疗的晚期肺癌、肾细胞癌和膀胱尿路上皮癌患者进行了分析,其中有69名患者(28%)曾在接受治疗前2个月到接受治疗后1个月使用了抗生素治疗,且多数为口服,而已经有大量研究显示,口服抗生素会使肠道菌群出现暂时性的失调[6]。

分析的结果证实了此前研究的结论:服用抗生素的患者,总体生存期(OS)缩短了近45%,中位无进展生存期(PFS)也有一定缩减,提示PD-1/L1抑制剂对患者没能起到较好的效果!而且研究人员发现,离子泵抑制剂(PPI)这种也会影响肠道微生物比例的药物并没产生同样的不良影响,因此研究人员关注点放到了抗生素导致的菌群失调上。
 
抗生素对PD-1/L1抑制剂治疗的影响巨大,服用抗生素患者(红)的总体生存期比未服用患者(黑)显著缩短

到底哪些微生物才是倒在抗生素枪口下的,忠于抗癌大业的同志呢?研究人员对百名患者的粪便菌群进行了分析,发现在肿瘤部分缩小或状况稳定的患者中,约有60%可检出以Akk菌(Akkermansia muciniphila)为代表的厚壁菌门细菌,而疾病进展或死亡的患者中这个比例会骤降到34%。Akk菌算是肠道微生物研究者们的老熟人了,其对肥胖和糖尿病患者代谢的改善也一度是科研界的热门话题,而这一次它又成了衡量PD-1/L1抑制剂疗效的标志。

为了验证肠道微生物对PD-1/L1抑制剂疗效的直接影响,研究人员将患者肠道微生物移植到了无菌小鼠中,随后建立肿瘤模型,使用PD-1/L1抑制剂进行治疗,得到的结果与实际患者如出一辙——移植入治疗起效患者肠道微生物的小鼠,接受PD-1/L1抑制剂治疗就会有效,而无效患者的微生物也只会导致无效。

进一步的试验显示,Akk菌和实验中另一种被发现数量增多的微生物希拉肠球菌(E.hirae)分别单独移植入小鼠时,都能恢复被抗生素影响的PD-1/L1抑制剂疗效,这意味着将来可以通过菌群移植的方式,让PD-1/L1抑制剂对此前缺乏响应的患者也起到治疗效果!


如果能治好癌症,就算是便便胶囊也得硬着头皮咽啊

这次实验中,肠道微生物对免疫治疗的效果可谓是举足轻重,但靠的是什么机制呢?研究人员并没有给出明确的完全解释,但这可能与Akk菌和希拉肠球菌等微生物诱导树突细胞释放炎性介质白介素-12(IL-12),从而募集更多的CD4+T细胞集中到肿瘤周围有关。毕竟T细胞多了,杀伤癌细胞的能力就会更强。

同时刊发的另一篇论文进一步印证了肠道微生物的巨大价值。黑色素瘤是西方国家最常见的肿瘤之一,对复发或转移的黑色素瘤进行免疫治疗一直是科研界探索的焦点,也是PD-1抑制剂最早涉及和获批的适应症之一。Jennifer Wargo教授带领的MD安德森癌症中心团队对112名已出现转移,接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者进行了口腔和肠道微生物的分析,以确定微生物对肿瘤治疗的影响。

有颜值也有实力的Wargo教授

这次的结果,相似又不同。相似之处,是研究人员同样发现了治疗有效和无效患者肠道微生物间的显著差异;而不同,则是在具体的菌种上,这次在治疗有效患者肠道内唱主角的变成了以瘤胃球菌(Ruminococcaceae)为首的一众微生物,同时评价肠道微生物种类丰富程度的α多样性指数也是重要的指标。

采用基因组学方法进行的分析显示,患者治疗效果的差异与不同微生物影响了肠道内的氨基酸合成、对机体CD8+T细胞的募集等功能和机制,从而影响机体免疫力有关,这些结果也同样得到了肠道微生物移植试验的验证。

Wargo教授表示,本次的发现对癌症免疫治疗有着巨大的影响,她已经在准备发起临床试验,验证特定微生物制成的“粪便胶囊”对PD-1抑制剂治疗黑色素瘤患者的影响,试验预计将在明年开始[4]。而Wargo和Zitvogel两位教授都表示,也许应该考虑限制或密切监控抗生素对癌症患者的应用[7],毕竟不用抗生素的患者治疗响应率可以达到40%。

每当肠道微生物又被发现神奇之处的时候,就会经常叨叨,建议有条件的同志们去做个肠道菌群测序。现在奇点糕觉得,肠道菌群测序的重要性说不定真不比基因测序差了,谁让这些小家伙真的管到了我们身体太多的方方面面呢?都想脑洞大开写一部“微生物神话”了。

参考资料:
1.http://science.sciencemag.org/content/early/2017/11/01/science.aan4236
2.http://science.sciencemag.org/content/early/2017/11/01/science.aan3706
3.http://med.sina.com/article_detail_103_2_35891.html
4.http://www.sciencemag.org/news/2017/11/your-gut-bacteria-could-determine-how-you-respond-cutting-edge-cancer-drugs
5.Vétizou M, Pitt J M, Daillère R, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota[J]. Science, 2015, 350(6264): 1079-1084.
6.Blaser M J. Antibiotic use and its consequences for the normal microbiome[J]. Science, 2016, 352(6285): 544-545.
7.https://www.nature.com/news/gut-microbes-can-shape-responses-to-cancer-immunotherapy-1.22938


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