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2017年11月17日Science期刊精华

来源:本站原创 2017-11-20 22:57


图片来自Science期刊。

2017年11月20日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2017年11月17日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。

1.Science:揭示免疫系统如何识别入侵的病原菌
doi:10.1126/science.aao1140


人体的安检机构比任何机场安检处更加周密。如今,在一项新的研究中,来自美国加州大学伯克利分校和西班牙最高科研理事会(Consejo Superior de Investigaciones Cientificas, 简称CSIC)瑞卡索拉诺物理化学研究所(Rocasolano Physical Chemistry Institute)的研究人员首次观察到一种小鼠免疫系统蛋白搜查入侵细菌的鞭毛蛋白。这种搜查力度比科学家们想象中的更加广泛:与人体中相类似的是,这种免疫系统蛋白以六种不同的方式扫描这种细菌蛋白,从而确保正确的识别。相关研究结果发表在2017年11月17日的Science期刊上,论文标题为“The structural basis of flagellin detection by NAIP5: A strategy to limit pathogen immune evasion”。

这一发现揭示出免疫系统用来识别入侵宿主细胞的病原体的一个基础过程的细节。这项研究也有助解释为何某些细菌---如人类病原菌沙门氏菌、假单胞菌和军团菌---很难躲避免疫系统检测。

一项跨学科的国际合作允许科学家们亲眼目睹这种病原菌检测系统。霍华德-休斯医学研究所研究员Russell Vance一直在研究免疫系统中的NLR蛋白超家族。植物和动物利用这种蛋白超家族检测侵入到细胞中的病原菌。他想要观察这样的一种被称作NAIP5的蛋白,这是因为它搜查了致病性细菌嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)释放的鞭毛蛋白片段。早前的遗传学研究已鉴定出NAIP5在宿主抵抗军团菌中发挥着重要的作用,而且Vance团队想要更加仔细地研究一下。因此,作为他的实验室中的一名研究生,Jeannette Tenthorey与Nogales实验室的研究生Nicole Haloupek合作开展研究。他们利用一种最先进的被称作低温电镜技术(cryo-EM)的成像技术可视化观察这些蛋白。

这些研究人员通过构建出军团菌的突变菌株并且让它们接触免疫系统蛋白来测试了这一想法。足够确信的是,让军团菌鞭毛蛋白发生微小的突变并不足以欺骗NAIP5。但是更多的重要突变会如此之大地干扰这种细菌的菌毛以至于这种细菌在运动时存在困难。

Vance说,免疫系统的强力搜查提示着在采取措施之前,它会仔细地鉴定出威胁。在获得这种细菌鞭毛蛋白片段之后,这种免疫系统蛋白招募第二种蛋白,从而形成一种被称作炎性体的复合体。第二种蛋白随后发挥出宿主已遭受入侵的警报,从而触发最终导致一种戏剧性的细胞死亡的事件。

2. Science:登革热病毒再次感染为何让一些人的病情更加严重?
doi:10.1126/science.aan6836; doi:10.1126/science.aaq0215


在一项新的研究中,来自美国和尼加拉瓜的研究人员通过在12年的时间里研究尼加拉瓜儿童,发现证据表明初次感染上登革热病毒(dengue virus, DENV)的人如果在他们的体内具有中等水平的抗DENV抗体,那么当第二次感染上DENV时,可能经历更加严重的登革热。相关研究结果于2017年11月2日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Antibody-dependent enhancement of severe dengue disease in humans”。

登革热是一种由DENV感染导致的疾病。在初次感染时,大多数人具有轻微的症状---发热、肌肉和关节疼痛。对多数人而言,第二次感染与初次感染是相类似的,但是对一些人而言,第二次感染能够导致登革出血热(dengue hemorrhagic fever, DHF)或登革休克综合征(dengue shock syndrome, DSS)。DHF/DSS对患者来说更糟糕,这是因为症状包括血管渗透导致的体液流失,这进而会导致器官衰竭,甚至可能导致死亡。卫生科学家们针对DHF/DSS的原因很难达成一致意见,尽管一些人提出这与初次感染后产生和得到维持的抗DENV抗体水平相关联。在这项新的研究中,这些研究人员发现了支持这一观点的证据。

抗体是身体产生的抵抗特定抗原的血液蛋白。为了确定它们是否确实在DENV感染中发挥着作用,这些研究人员在尼加拉瓜的12年时间里每年获得来自8000名年龄在2到14岁的儿童的血液样品,并且检测每种样品中的抗DENV抗体水平。这允许他们监控未感染过DENV的儿童、感染过DENV一次的儿童和不止一次感染过DENV的儿童体内的抗DENV抗体水平。通过比较出现DHF/DSS的儿童和未出现DHF/DSS的儿童体内的抗DENV抗体水平,他们能够观察到一种趋势:那些既不含有较高抗DENV抗体水平也不含有较低抗DENV抗体水平的儿童不会产生这种更加严重的反应(即DHF/DSS),相反,正是那些含有中等水平的抗DENV抗体的儿童会产生这种更加严重的反应。

3.Science:CRISPR专利战争突显授予保护范围广泛的专利权问题
doi:10.1126/science.aao2468


美国杜克大学法学教授Arti Rai和亚利桑那州立大学生物技术教授Robert Cook-Deegan在一篇知识产权政策论坛论文中谈及了基因编辑专利战争。他们提出在一些产权纠纷中,相比于首次发明的人,法院应当有更多的考虑。以CRISPR-Cas9等技术为例,他们声称应当将一些想法(和权利)赋予给作为与这种技术相关的未来研究工作的受益者的公众。相关论文发表在2017年11月17日的Science期刊上,论文标题为“Racing for academic glory and patents: Lessons from CRISPR”。

CRISPR-Cas9是一种前沿的基因编辑技术。鉴于很多研究人员正在利用它开展基因编辑研究,它一直在新闻报道中出现。但是它得到广泛报道的另一个原因是两方正在声称他们发明了它。这两方是美国加州大学和布罗德研究所。据称,因许可权的存在,专利权将为这场专利战争的最终赢家带来大量的收入。

正如Rai和Cook-Degan所指出的那样,由于1980年拜杜法案(Bayh-Dole Act)的通过,诸如此类的专利战争已经进行了几十年。拜杜法案允许实体获得联邦资助的研究工作成果的专利。在这场CRISPR专利战争中,双方都获得美国国家卫生研究所(NIH)的资助,并且都申请了专利,但是申请的时机是不明朗的。但是也正如这两名作者所指出的那样,在法律纠纷中不应该丢失或忽视的是公众的权利。如果一方在这场专利战争中获胜,那么应设法控制谁能够使用这种基因编辑技术和以何种方式使用。在将这种完全所有权授予给一个实体的情形下,法院可能以一种有害的方式阻碍基因研究。如果一组研究人员在消除一种遗传病中正在取得进展但因不能够获得专利许可而进展缓慢,该如何处理?无辜的人可能因为法院的裁决而受到损害。这两名作者提出解决方法就是在这些情形下,让法院不再授予保护范围广泛的专利权,而是授予保护范围狭窄的专利权,这就让专利权持有者享有一些权利,但不是全部权利,从而为前沿技术创造一种更加开放的体系。

4. Science:鉴定出导致人类肤色多样化的基因
doi:10.1126/science.aan8433; doi:10.1126/science.aaq1322


如今,在一项针对不同非洲群体的研究中,来自美国、博茨瓦纳、坦赞尼亚和埃塞俄比亚的研究人员鉴定出与皮肤色素沉着(skin pigmentation)相关的新的基因变异。这一发现有助于解释非洲大陆上存在众多皮肤颜色,揭示人类进化,并使得人们了解皮肤癌等疾病的遗传风险因素。相关研究结果于2017年10月12日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Loci associated with skin pigmentation identified in African populations”。

论文通信作者、美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院遗传学教授、文理学院生物学教授Sarah Tishkoff说,“我们鉴定出导致现代人类最为显著差异的性状之一的遗传基础。当人们谈及非洲人的肤色时,大多数人想到肤色较深的皮肤,但是我们证实在非洲,存在比价大的肤色变化:从一些非洲人具有较浅的肤色到全球水平上最深的肤色,以及介于这两者之间的肤色。我们鉴定出影响这些性状的基因变异,并且证实影响浅色皮肤和深色皮肤的突变在现代人类起源之前就已存在较长时间了。”

为了客观地捕捉非洲人的皮肤色素沉着,Tishkoff和同事们利用一种颜色测量仪(color meter)测量了来自种族和遗传上多样化的人群的2000多名非洲人的皮肤光反射能力。他们从太阳照射量最小的内臂进行测量。这些测量值能够被用来推断皮肤色素黑色素(melanin)的水平。他们获得一系列测量值;肤色最深的皮肤在非洲东部的尼罗-撒哈拉语系牧民群体中观察到;肤色最浅的皮肤在非洲南部狩猎、采集食物的桑族人(San)群体中观察到。

这些研究人员获得了将近1600人的遗传信息,研究了基因组中的400万多个单核苷酸多态性(SNP)位点。从这个数据集中,他们能够开展全基因组关联研究,并发现基因组中的4个关键区域,这些区域发生的变异与肤色变化密切相关。

具有最强关联的一个区域位于SLC24A5基因及其附近,已知该基因的一种变异体在欧洲人群和一些南亚人群的浅色肤色中发挥着作用,而且被认为是在3万多前产生的。这种变异体在已知祖先来自东南亚和中东的埃塞俄比亚和坦桑尼亚人群中是较为常见的,这提示着它是从这些区域携带到非洲的,而且根据它的出现频率,它可能是被正向选择的。

另一个含有基因MFSD12的区域与皮肤色素沉着存在第二大的关联性。这个基因在白斑病患者的脱色皮肤中低水平表达。

同样令人关注的是与浅色皮肤色素沉着相关的MFSD12、OCA2和HERC2基因变异体在非洲桑族人群(具有世界上最为古老的遗传谱系)和欧洲人中最高频率地存在。

这些研究人员发现的最后一个与皮肤色素沉着相关联的基因区域包括在紫外线反应和黑色素瘤风险中发挥着作用的基因。在这个区域中,排在首位的候选基因是DDB1,它参与修复紫外线照射诱导的DNA损伤。

5.Science:重大突破!我国科学家证实寨卡病毒发生单个突变导致婴儿出生缺陷
doi:10.1126/science.aam7120; doi:10.1126/science.aaq1297


在一项新的研究中,来自中国科学院、北京微生物流行病研究所、安徽医科大学和泰山医学院的研究人员报道,寨卡病毒已经存在了几十年,但直到最近才开始导致出生缺陷,这是因为这种蚊媒病毒可能在2013年获得一种突变。相关研究结果于2017年9月28日在线发表在Science期刊上,论文标题为“A single mutation in the prM protein of Zika virus contributes to fetal microcephaly”。

中国科学家报道,在2013年法属波利尼西亚发生寨卡病毒流行病之前,它的一种名为pRM的结构蛋白发生了突变。

在这项新的研究中,中国科学家开展的一系列实验证实,相比于较老的寨卡病毒版本,这种病毒的保护性外壳发生的这种突变使得它更可能杀死小鼠和人类中正在发育的脑细胞。

中国科学家报道,这种被称作S139N的突变,涉及一个精氨酸替换一个丝氨酸,是寨卡病毒在2010年到2016年之间在它的基因组中获得的“众多突变”之一。

6.Science:重大发现!揭示作为细胞废弃物的氨竟促进乳腺癌生长
doi:10.1126/science.aam9305; doi:10.1126/science.aaq1070


在一项新的研究中,来自美国哈佛医学院和布罗德研究所的研究人员报道,乳腺癌循环利用氨,即细胞代谢的一种废弃物,并且利用它作为氮源促进肿瘤生长。这些发现表明氨的存在加快体外培养的乳腺癌细胞增殖,而且抑制氨代谢能够阻止小鼠体内的肿瘤生长。相关研究结果于2017年10月12日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Metabolic recycling of ammonia via glutamate dehydrogenase supports breast cancer biomass”。

论文通信作者、哈佛医学院细胞生物学副教授Marcia Haigis说,“传统上,氨被认为是一种代谢废弃物,这是因为它的毒性很高,所以它必须被清除。我们发现氨不仅对乳腺癌细胞没有毒性,而且它还能够作为肿瘤生长所需的氮源给肿瘤提供食物。

为了研究肿瘤如何处理高浓度的氨,Haigis和她的同事们使用了一种对谷氨酰胺中的氮元素进行标记的技术。当谷氨酰胺在细胞代谢期间遭受降解时,含有标记的氮元素的氨作为副产物被释放出来。

他们发现癌细胞高效地循环利用氨,将它整合到多种组分---主要是谷氨酸,即蛋白的一种基础的构成元件,以及它的衍生物---中。在癌细胞中,大约20%的谷氨酸含有这种标记的氮元素。 高浓度的氨似乎加快实验室培养的乳腺癌细胞生长。接触氨的癌细胞在7小时内的生长速度是没有接触氨的癌细胞的2倍。在三维培养---一种如身体中那样允许细胞在各个方向生长的技术---中,相比于未接触氨的癌细胞,氨接触让癌细胞的数量和细胞团的表面积增加高达50%。

在接受人乳腺癌移植的小鼠中,氨也加快肿瘤生长。这些研究人员阻断肿瘤中的谷氨酸脱氢酶(GDH)---一种特异性地对氨进行同化来发挥它的功能的酶---的活性时,它们的生长速度要比具有完整的GDH活性的肿瘤显著减慢。

7.Science:金鱼草如何选择它的花朵颜色
doi:10.1126/science.aao3526


小RNA(small RNAs, sRNA)调节着植物和动物中的基因。Desmond Bradley等人证实金鱼草(snapdragon)花朵色彩存在的群体水平差异是由产生sRNA的倒位重复序列(inverted duplication)导致的。sRNA转录本的复杂性和大小表明这种倒位重复序列是microRNA进化之路的一种中间物。这些sRNA抑制一种色素生物合成基因,从而在金鱼草花朵的授粉者进入位点上产生亮眼的黄色。在天然杂交带,这种倒位重复序列在等位基因频率上呈现出陡峭的渐变群,这就表明等位基因处于选择之中。因此,进化上近期的sRNA的调节性相互作用能够通过选择加以实施,并导致表型多样性产生。

8.Science:解析出线粒体F1F0 ATP合酶的F0区域二聚体结构
doi:10.1126/science.aao4815


在真核细胞中,线粒体F1F0 ATP合酶(F1F0 ATP synthase)产生绝大多数的ATP,而且它的二聚体化是产生线粒体特征性的内膜褶皱所必需的。质子通过嵌入到膜中的F0区域进行转运会让它旋转,这种旋转促进它的可溶性的F1区域合成ATP。尽管这种F1区域的晶体结构已阐明了着这种旋转如何导致ATP合成,但是理解质子转运如何导致这种旋转因缺乏这种F0区域的实验性原子模型而受到阻碍。利用低温电镜技术,Hui Guo等人确定了来自酿酒酵母的F0区域二聚体的分辨率为3.6埃的结构。这种结构阐明了质子如何通过这种F0区域,这种F0区域如何发生二聚体化,以及这种F0区域二聚体如何让线粒体膜发生弯曲而导致褶皱产生。

9.Science:揭示候鸽灭绝的遗传基础
doi:10.1126/science.aao0960


现已灭绝的候鸽(passenger pigeon)曾经是地球上数量最多的脊椎动物之一。 Gemma G. R. Murray等人研究了来自它的最大行程内不同地区的4种候鸽样品的基因组。他们描述了候鸽群体大小、基因组结构和重组以及选择之间的相互作用。他们的结论是遗传多样性的缺乏为候鸽提供了很少的途径来应对人类压力,这最终导致它的灭绝。

10.Science:从结构上揭示细菌转录激活
doi:10.1126/science.aao1923


细菌能够通过两类独立的招募机制启动转录。Bin Liu等人确定了完整的I类转录激活复合物(transcription activation complex)的低温电镜结构。这种复合物中的所有组分的位置和定向以及详细的蛋白-蛋白相互作用和蛋白-核酸相互作用揭示出一种被称作腺苷-3’-5’-环单磷酸受体蛋白(cyclic adenosine 3’-5’-monophosphate receptor protein, CAP)的激活剂如何与启动子DNA序列相互作用,以及通过I类机制招募RNA聚合酶。与一种最近报告的II类转录激活复合物一起,这些发现完成了我们从结构上对细菌转录激活的理解。(生物谷 Bioon.com)

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