新功能、新界面、新体验,扫描即可下载生物谷APP!
首页 » Science报道 » 两篇Science解决40年难题!终于鉴定出具有微管蛋白去酪氨酸化活性的酶!

两篇Science解决40年难题!终于鉴定出具有微管蛋白去酪氨酸化活性的酶!

来源:本站原创 2017-11-18 17:02


图片来自荷兰癌症研究所。

2017年11月18日/生物谷BIOON/---可逆的α-微管蛋白去酪氨酸化在微管动态变化、微管功能和缺陷中发挥着至关重要的作用。微管缺陷与癌症、大脑功能障碍和心肌病相关联。科学家们几十年来一直在寻找将酪氨酸从细胞骨架的一个重要部分切割下来的酶,即微管蛋白酪氨酸羧肽酶(tyrosine carboxypeptidase, TCP)。

如今,在一项新的研究中,来自荷兰癌症研究所的研究人员鉴定出这种神秘的酶。这可能在理解细胞功能和分裂以及在理解癌症中起着至关重要的作用。相关研究结果于2017年11月16日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Vasohibins encode tubulin detyrosinating activity”。论文通信作者为荷兰癌症研究所的Vincent A. Blomen和Thijn R. Brummelkamp。论文第一作者为荷兰癌症研究所的Joppe Nieuwenhuis。

就像作为整体的人体一样,每个人细胞都有它正常运作所需的细胞骨架。这种细胞骨架允许细胞维持它的形状,移动到不同的地方和在内部转运分子。微管构成细胞骨架中的一个重要的组成部分,并且起着用于转运分子的高速公路的作用。比如,微管在通过细胞分裂产生子细胞之前允许它们精确地对齐它们的染色体,从而在细胞分裂中发挥着关键性的作用。它们对细胞的至关重要性很容易通过一类被广泛使用的被称作紫杉烷(taxane)的抗癌药物的作用机制来加以说明:它们破坏微管功能,从而杀死分裂细胞。

神秘的酶

已有研究提示着在细胞周期的这个关键时刻,正确的转运过程涉及去酪氨酸化(detyrosination),即将酪氨酸从微管的一种主要构成元件---α-微管蛋白---的尾部清除。在过去的40年里,科学家一直在寻找在这个过程中发挥着重大作用的TCP。尽管这个过程在几种细胞过程中起着重要的作用,那么人们仍不清楚TCP到底是哪种酶。

如今,Nieuwenhuis和他的同事们揭示出这个神秘的酶,从而解决了这个难题。通过使用他们近期开发的新型基因筛选方法,他们鉴定出小分子蛋白SVBP(small vasohibin binding protein, 小分子血管抑制蛋白结合蛋白)是这个过程的一个至关重要的组分部分。这种小分子蛋白结合到一类被称作血管抑制蛋白(vasohibin, VASH)的蛋白上,并让VASH保持稳定。由此形成的VASH/SVBP复合物似乎具有微管蛋白去酪氨酸化活性。Nieuwenhuis说,“这些发现是令人吃惊的,这是因为VASH被认为在细胞外发挥作用,直到最近才预测到这些蛋白可能起着酶的作用,但是并不知道它们的功能是什么。”

难题

如今,Nieuwenhuis和他在Brummelkamp实验室的同事们通过在仅含有每种基因一个拷贝的人细胞中开展全基因组随机突变,发现了这些关键的分子。随后,他们筛选出因引入一种随机突变而使得这种去酪氨酸化过程受到破坏的细胞。通过筛选出这些具有很少发生去酪氨酸化的微管蛋白的细胞,他们发现这些细胞具有一种发生突变的SVBP基因。进一步的实验证实了它与血管抑制蛋白之间的相互作用和它对微管蛋白去酪氨酸化的影响。

Nieuwenhuis说,“对于细胞生物学家来说,这可能是一个重要的步骤。我们发现了科学家们多年来一直都在关注的一个难题,这是因为这种去酪氨酸化过程是在40年前发现的。这种知识可能有助进一步理解有丝分裂、细胞迁移和癌症产生。人们已发现一些肿瘤组织的浸润前沿含有大量的去酪氨酸化微管蛋白。在这种浸润前沿,癌细胞最为活跃地迁移。有趣的是,抑制去酪氨酸化在某些条件下可能是有益的。”

令人关注的是,在同期的Science期刊上,法国研究人员在另一项研究中利用化学蛋白质组学技术证实大脑中的TCP是血管抑制蛋白-1(vasohibin-1, VASH1)与SVBP的复合物。VASH1和它的同源蛋白VASH2当与SVBP结合在一起时在微管上表现出强劲的特异性的Tyr/Phe羧肽酶活性。在体外培养的神经元中,抑制VASH或SVBP表达和/或加入抑制剂会降低去酪氨酸化α-微管蛋白水平,并且导致严重的分化缺陷。再者,在发育中的小鼠新皮质内,抑制VASH表达会破坏神经元迁移。相关研究结果于2017年11月16日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Vasohibins/SVBP are tubulin carboxypeptidases (TCP) that regulate neuron differentiation”。

总而言之,这两研研究都证实VASH/ SVBP复合物是人们寻求已久的TCP。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Joppe Nieuwenhuis, Athanassios Adamopoulos, Onno B. Bleijerveld et al. Vasohibins encode tubulin detyrosinating activity. Science, Published online:16 Nov 2017, doi:10.1126/science.aao5676

Chrystelle Aillaud, Christophe Bosc, Leticia Peris et al. Vasohibins/SVBP are tubulin carboxypeptidases (TCP) that regulate neuron differentiation. Science, Published online:16 Nov 2017, doi:10.1126/science.aao4165

版权声明:本文系生物谷原创编译整理,未经本网站授权不得转载和使用。如需获取授权,请点击
温馨提示:87%用户都在生物谷APP上阅读,扫描立刻下载! 天天精彩!


相关标签

最新会议 培训班 期刊库