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Nature:在抵抗HIV等病毒感染中,碱基拼写次序发挥着重要的作用

来源:本站原创 2017-11-16 19:52


被HIV(红色)感染的人细胞(绿色),图片来自洛克菲勒大学逆转录病毒学实验室/Nature。

2017年11月16日/生物谷BIOON/---数百万年来,人类和病毒一直都在不停地斗争:当我们的细胞进化出保护我们免受病毒攻击的方法时,这些病原体转而获得新的特性来避开这些防御。

如今,在一项新的研究中,来自美国洛克菲勒大学的研究人员发现我们的基因和很多病毒的基因存在的一种关键的相似性---一种拼写遗传密码的方式---可能让病毒逃避我们的细胞防御。领导这项研究的洛克菲勒大学教授Paul Bieniasz说,这项研究在开始时是为了理解病毒基因组如何影响HIV(导致获得性免疫缺乏综合征的病毒,俗称艾滋病病毒)的感染能力。相关研究结果发表在2017年10月5日的Nature期刊上,论文标题为“CG dinucleotide suppression enables antiviral defence targeting non-self RNA”。

英语中有一些单词的拼写能够发生变化而不改变它们的含义:比如colour和color,或者traveler和traveller。我们的基因组也是如此:组成我们的基因的分子代码有很多不同的拼写方式,但是这些不同的拼写并不改变这些基因产生的蛋白。但是Bieniasz和他的同事们发现对HIV和其他病毒而言,遗传密码中的某些拼写或者说某些特定的变体对病毒复制和感染至关重要。

两个相邻的碱基在进化中丢失了

所有的基因组都是一串碱基,这些碱基用字母A、T、C和G来表示。将这些字母以一种特定的次序进行排列,它们就拼出一个基因,该基因产生一种特定的蛋白。为了鉴定出HIV基因组中的能够让感染发生的部分,这些研究人员构建出这种病毒的突变版本。他们仅是引入基因的替代性拼写,从而确保它们表达的蛋白保持不变。

这些研究人员发现一些病毒突变体不能够生长和复制。Bieniasz解释道,“直观地说,这是意料之外的,这是因为病毒产生的所有蛋白都是完全一样的。”

然而,这些有缺陷的病毒具有一个共同点,即它们都含有多个特定的二核苷酸序列:CG。

这个二核苷酸序列似乎不太可能出现如此之多。遗传密码中仅存在4个字母(A、T、C和G),因此发现任何一个二核苷酸序列的概率是1/16。然而,由于奇怪的进化巧合,CG序列在人DNA中的存在是非常罕见的。当并排放置时,可通过化学反应对字母C进行修改,最终导致它被另一个字母替换。

论文第一作者Matthew A. Takata解释道,“由于这种进化丢失,人基因组中的CG序列如今要比我们根据概率预计的大约要少80%。”

免疫系统的关键

并不只是人类缺乏CG序列:常见的HIV和很多其他的病毒因不同的原因也缺乏它们。Bieniasz说,“很多病毒基因组不能够经历与人类等脊椎动物基因组经历的这种相同的化学修饰过程。这就让我们问道:HIV和其他的病毒如何和为何失去它们的CG序列?”

这些研究人员猜测可能存在一种细胞监视系统来识别和破坏CG序列,从而阻止病毒感染。他们利用新的基因编辑技术寻找可能发挥着如此防御作用的蛋白。他们发现在人细胞中,一种被称作ZAP(Zinc-finger Antiviral Protein, 锌指抗病毒蛋白)的抗病毒蛋白能够识别具有许多CG序列的DNA分子。ZAP结合到这些CG序列上,将它们识别为外来入侵者。这些病毒基因组随后就被摧毁。

这一结果针对随着时间的推移,是什么导致HIV和其他的病毒丢失它们的CG序列,提供了新的见解。这些病毒很可能也适应了哺乳动物的防御机制,并经过进化移除它们的CG序列,从而避免ZAP的监视。

尽管诸如HIV之类的很多动物病毒都含有很少的CG序列,因而不会被ZAP摧毁,但是这些研究人员猜测这种蛋白仍然起着保护我们免受其他病原体攻击的作用。Bieniasz说,“它的活性能够让细胞将外源性入侵者识别为‘非我’,而且可能抵抗来自其他物种(比如咬人的昆虫,它们的基因组仍然具有较高的CG序列数量)的病毒。”

从实际角度而言,这一发现可能对开发经常用于制造疫苗的减毒病毒很有用。通过对病毒进行基因改造让它含有更多的CG序列,科学家们就能够潜在地开发出一种促使人体免疫系统对这种病原体产生免疫性同时又不让他们生病的病毒突变体。

Takata说,“对一种病毒进行重新编码使得它具有更多的CG序列很可能是一种有效地可调整地很大程度上不可逆转地减弱它的毒性的方式,从而使得疫苗开发更加快速和更加安全。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Matthew A. Takata, Daniel Gonçalves-Carneiro, Trinity M. Zang et al. CG dinucleotide suppression enables antiviral defence targeting non-self RNA. Nature, 05 October 2017, 550(7674):124–127, doi:10.1038/nature24039

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