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Science:利用DNA复制节律杀死癌细胞

来源:本站原创 2017-11-16 09:36


图片来自哥本哈根大学。

2017年11月16日/生物谷BIOON/---人细胞在一生当中都会通过分裂产生新的细胞。在这个过程中,稳定地甚至是有节律地供应DNA构成单元(building block)是产生新的DNA所必需的。如今,在一项新的研究中,来自丹麦哥本哈根大学健康与医学学院的研究人员首次展示了人细胞如何精确地调节这个过程从而确保它不会发生差错和导致疾病。他们还展示了他们如何能够操纵这种节律,并且指出这一点在未来如何被用来杀死癌细胞。相关研究结果发表在2017年11月10日的Science期刊上,论文标题为“Redox-sensitive alteration of replisome architecture safeguards genome integrity”。

在人细胞中,新的DNA是利用核糖核苷酸还原酶(ribonucleotide reductase, RNR)产生的被称作核苷酸的构成单元形成的。在此之前,我们还没有完全理解RNR节律和合适数量的核苷酸的存在如何精确地与DNA复制速度保持一致。

如今,这些研究人员绘制出核苷酸的流动和调节。这种流动遵循着与DNA复制相同的节律,而且当发生偏差时,细胞就会调节着这个过程,让两者保持一致。

论文通信作者Jiri Lukas教授说,“我们能够观察到这两个过程遵循着相同的周期性节律。当RNR(即核苷酸制造工厂)失去节律时,在核苷酸供应变得极低之前,我们发现了一种立即减慢DNA复制速度的机制。”

核苷酸供应追赶上来

这些研究人员发现细胞对核苷酸流动发生的极小变化作出反应。如果核苷酸产生停止,那么一种由活性氧(ROS)组成的化学信号将会散播这一信息来减慢DNA复制速度。

这项研究报道鉴于在人基因组中所有活跃地复制DNA的位点含有检测这种化学警报信号的蛋白PRDX2,核苷酸供应与DNA复制速度之间的通信是可能存在的。

当这种情形发生时,PRDX2蛋白从DNA中释放一种被称作TIMELESS的加速器,而这种释放会减慢细胞复制它的DNA的速度。更慢的DNA复制允许核苷酸供应赶上来,从而与DNA复制保持相同的节律。正因为如此,几乎总有足够的核苷酸来合成DNA,而这对于无差错地复制健康的基因组是至关重要的。

高速DNA复制会杀死癌细胞

这些发现有助认识一些疾病,但在与癌症相关的问题上尤其重要。这些研究人员证实他们能够让提醒细胞存在核苷酸产生问题的化学信号失活。在这种情形下,细胞不能够减慢DNA复制速度,他们认为这将阻碍癌细胞增殖,这是因为它们特别容易受到高速DNA复制的影响。

论文第一作者Kumar Somyajit说,“我们发现癌细胞相当缓慢地复制它们的DNA,这是因为它们具有异常的基因组,复制DNA就必须克服许多障碍。当我们破坏它们缓慢地复制它们的基因组的能力时,这些癌细胞就会死亡,这是因为它们不能够应付它们的DNA模板上的太多凸起。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Kumar Somyajit, Rajat Gupta, Hana Sedlackova et al. Redox-sensitive alteration of replisome architecture safeguards genome integrity. Science, 10 Nov 2017, 358(6364):797-802, doi:10.1126/science.aao3172

Belén Gómez-González, Andrés Aguilera. The need to regulate replication fork speed. Science, 10 Nov 2017, 358(6364):722-723, doi:10.1126/science.aaq0678

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