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Diabetes:靶向miR-204有望改善糖尿病药物的疗效

来源:本站原创 2017-11-13 23:17


血糖检测,图片来自Wikipedia。

2017年11月13日/生物谷BIOON/---糖尿病是一种由高血糖引起的疾病。每10个美国成年人中就有1人患上这种疾病,而且这种疾病导致过早死亡的风险增加一倍。美国有超过3000万人患有糖尿病。这种疾病是第七大死亡原因,同时它也会导致失明和下肢截肢。

在过去的15年里,美国阿拉巴马大学伯明翰分校内分泌学家Anath Shalev博士揭示出一种至关重要的β细胞通路在糖尿病中发生功能故障。

她关于这个β细胞通路的最新发现表明有潜力增强现有的糖尿病药物疗效,同时降低这些药物的一些不受欢迎的副作用。相关研究结果发表在2017年11月的Diabetes期刊上,论文标题为“Mir-204 Controls Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Expression and Agonist Function”。

2013年,Shalev团队已发现无论是糖尿病还是高水平的蛋白TXNIP表达都会诱导β细胞表达一种被称作microRNA-204(miR-204)的微RNA(microRNA),这种microRNA接着阻断胰岛素产生。该团队如今在一项新的研究中发现miR-204的另一种至关重要的作用:调节着一种被称作胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide 1 receptor, GLP1R)的细胞表面受体。GLP1R是很多新型2型糖尿病药物---如艾塞那肽(Byetta)、利拉鲁肽(Victoza)、度拉鲁肽(Trulicity)、西他列汀(Januvia)、沙格列汀(Onglyza)和利拉利汀(Tradjenta)---的作用靶标。利用这些药物激活GLP1R有助β细胞产生和分泌更多的胰岛素。

Shalev团队的这项新的研究是在大鼠β细胞、转基因小鼠、小鼠胰岛和人胰岛中开展的。在胰岛中发现的健康β细胞产生胰岛素控制血糖水平;在糖尿病中,β细胞遭受损伤,存在功能障碍而且具有更低的GLP1R水平。

在这项新的研究中,Shalev和她的同事们发现过量表达miR-204会降低大鼠β细胞、小鼠胰岛和人胰岛中的GLP1R表达。相反地,抑制miR-204表达会增加这些细胞和胰岛中的GLP1R表达。

更高的GLP1R表达是有益处的,这是因为它有助转移一种信号到β细胞中,从而分泌更多的胰岛素,比如在饭后。而且,许多新型的糖尿病药物都是激活GLP1R的激动剂。更高的GLP1R表达能够允许使用更低剂量的药物来治疗糖尿病,因而降低剂量依赖性的副作用。

在小鼠体内,Shalev团队发现敲除miR-204会导致增强的GLP1R表达、更好的胰岛素分泌和葡萄糖控制。再者,在葡萄糖耐受测试中,这些miR-204敲除小鼠对GLP1R激动剂变得更加敏感。当将GLP1R敲除小鼠作为糖尿病动物模型---低剂量的毒素链脲佐菌素(streptozotocin)导致β细胞遭受损伤---时,这些糖尿病小鼠表现出改善的葡萄糖控制和增加的血清胰岛素水平。

这些结果提示着鉴于miR-204是GLP1R的上游调节物,下调miR-204表达可能导致更好的糖尿病治疗。

关于miR-204的一个关键事实可能进一步有助改善糖尿病治疗。这种microRNA在β细胞中高度表达,但是它并不在胰腺的其他细胞或者也表达GLP1R因而对GLP1R激动剂作出反应的胃肠道细胞中高度表达。因此,miR-204抑制剂对β细胞是有相对选择性的。

miR-204下调GLP1R表达的机制是这种microRNA结合到GLP1R mRNA的3’-非翻译区上,从而控制着基因表达。Shalev团队利用microRNA靶标预测软件发现了这种特异性的结合。他们在人GLP1R mRNA上发现了miR-204的两个结合位点,而在小鼠GLP1R mRNA上发现了miR-204的一个结合位点。当他们让这些结合位点发生突变时,这会消除miR-204的调节效应。

此外,Shalev团队证实TXNIP与GLP1R信号存在着一种新的关联性。让β细胞遭受特异性地TXNIP蛋白敲除的小鼠具有更低的miR-204水平和更高的GLP1R表达,而且它们对GLP1R激动剂作出反应的是增强的胰岛素分泌和葡萄糖控制。因此,通过控制胰岛素产生、对GLP1R的调节、对未折叠蛋白反应的调节和对β细胞凋亡的调节,miR-204似乎在控制胰腺的β细胞功能中发挥着关键性作用。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

SeongHo Jo, Junqin Chen, Guanlan Xu et al. Mir-204 Controls Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Expression and Agonist Function. Diabetes, November 2017, doi:10.2337/db17-0506

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