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Nat Med:重磅!靶向白脂素有望治疗肥胖和糖尿病

来源:本站原创 2017-11-07 23:27



2017年11月7日/生物谷BIOON/---新生儿型类早衰症(neonatal progeroid syndrome, NPS)是一种罕见的遗传病,仅影响着全世界的一小部分人。这种疾病的最为显著的特征是极度消瘦和因皮肤下的脂肪层缺失而出现的衰老容貌。

如今,在一项新的研究中,来自美国贝勒医学院和德克萨斯大学健康科学中心的研究人员报道一种参与这种疾病的葡萄糖释放激素跨过血脑屏障和靶向调节小鼠食欲的神经元。这项研究提示着通过靶向这种被称作白脂素(asprosin)的激素来治疗肥胖和糖尿病是有可能的。相关研究结果于2017年11月6日在线发表在Nature Medicine期刊上,论文标题为“Asprosin is a centrally acting orexigenic hormone”。论文通信作者为贝勒医学院的Atul Chopra和Yong Xu。

Chopra和同事们在之前的一项研究中已证实NPS患者在基因FBN1末端附近发生突变(Cell, 21 April 2016, doi:10.1016/j.cell.2016.02.063)。基因FBN1编码前肌原纤维蛋白(profibrillin)。已知前肌原纤维蛋白经加工后产生一种胞外基质蛋白,即肌原纤维蛋白-1(fibrillin 1)。从前肌原纤维蛋白末端切割下来的一个长140个氨基酸的片段被Chopra团队命名为白脂素,是由脂肪组织释放出来的,作为一种激素发挥作用:它导致肝脏制造葡萄糖。他们确定两名NPS患者发生FBN1基因杂合突变,具有显著下降的循环白脂素水平。

在当前的这项研究中,Chopra团队发现与同年龄和同性别的人相比,这两名NPS患者具有总体下降的食物摄入量和能量消耗水平。为了验证一种假设:白脂素调节着食欲而且导致NPS患者极度消瘦,他们培育出一种导致FBN1截断的杂合突变小鼠模型,并且这种杂合突变与在一名NPS患者中发现的相同。

显著的是,这些NPS小鼠是非常消瘦的,它们的循环白脂素水平要比野生型小鼠中的一半还要低,而且它们的食物摄入和能量消耗下降与NPS患者中的相比拟。当维持高脂肪饮食6个月时,这些NPS小鼠抵抗野生型小鼠在相同的条件下产生的肥胖和葡萄糖耐受不良。

在一项补充实验中,这些研究人员证实注射一种结合到白脂素上并且让它失活的抗体会降低肥胖小鼠的进食和身体重量。正如肥胖的人那样,这些肥胖小鼠也具有高于正常水平的循环白脂素。

Chopra说,“在之前的那项研究中,我们已证实白脂素中和急剧降低糖尿病小鼠中的葡萄糖水平和胰岛素水平。在这项新的研究中,我们证实它也降低食欲和让肥胖小鼠在一段时间之后变得较为消瘦。”

在NPS小鼠中,一组刺激食欲的神经元---被称作agouti 相关神经肽(agouti-related neuropeptide, AgRP)阳性神经元---的活动是比较低的,但是注射白脂素则会拯救这种表型,并且让这些小鼠的食物摄入量增加到野生型水平。这些研究人员证实白脂素跨过血脑屏障,在那里,它增加AgRP阳性神经元的放电频率,随后降低抑制食欲的前阿片黑素细胞皮质激素(pro-opiomelanocortin, POMC)阳性神经元的放电频率。在缺乏AgRP阳性神经元的小鼠中,白脂素并不刺激食物摄入,除非这些小鼠进食高脂肪食物,这提示着这些神经元是这种激素影响正常饮食所必不可少的。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Clemens Duerrschmid, Yanlin He, Chunmei Wang et al. Asprosin is a centrally acting orexigenic hormone. Nature Medicine, Published online: 06 November 2017, doi:10.1038/nm.4432

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