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Science:从结构上揭示真核生物mRNA 3'端加工机制

来源:本站原创 2017-11-04 08:58


CPF蛋白的低温电镜结构。这项研究表明CPF是由三种亚基组装而成的:亚基Cft1(绿色)、亚基Yth1(洋红色)和亚基Pfs2(黄色)。图片来自A. Casañal & T. Martin at MRC LMB。

2017年11月4日/生物谷BIOON/---切割与多腺苷酸化因子(cleavage and polyadenylation factor, CPF)是一种由许多亚基组成的复杂的酶。它在基因表达中发挥着至关重要的作用。酵母CPF具有核酸酶、聚合酶和磷酸酶活性,每种酶活性对应一种结构域(module)。酵母CPF的聚合酶结构域分子量大约为200 kDa。

在一项新的研究中,在英国剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室的Lori Passmore博士的领导下,研究人员利用低温电镜技术首次解析出酵母CPF的聚合酶结构域的分辨率为3.5埃的结构。这一结构有助揭示人流感病毒如何破坏宿主细胞的基因表达。相关研究结果于2017年10月26日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Architecture of eukaryotic mRNA 3′-end processing machinery”。

Passmore博士说,“几十年来,理解完整的CPF的结构和功能以及它是如何组装的一直是基因表达领域的一个核心问题。它是一种非常重要的蛋白,但是我们仍然不能理解它的工作机制。这是一种巨大的技术挑战,这是因为很少有结构从头开始完全是利用低温电镜数据构建出来的。我们很高兴地终于构建出CPF的一个重要部分的首个原子结构模型。”

低温电镜技术已彻底改变了科学家们解析出像CPF这样的大分子的灵活的复杂的蛋白在天然形式下的结构的能力。

CPF给mRNA添加多聚腺苷酸尾巴

基因表达---将编码在DNA中的指令转化为蛋白---需要多种重要的步骤。作为一种DNA片段,基因在RNA聚合酶的作用下经转录后产生信使RNA(mRNA)。

mRNA从容纳着DNA的细胞核迁移到细胞质中,在那里,核糖体利用mRNA组装蛋白。酶CPF是这个过程的一种重要的部分:它将一长串腺苷酸分子,即多聚腺苷酸尾巴(poly-A tail),添加到每个新产生的mRNA的3’末端上。

这种多聚腺苷酸尾巴很重要,这是因为它的长度确定了mRNA在细胞中的存在时间,以及细胞利用mRNA表达蛋白的频率。这种多聚腺苷酸尾巴也是mRNA从细胞核中迁移出去所必需的。

流感病毒靶向CPF

流感病毒等病毒感染靶向细胞中的CPF,破坏基因表达。这些研究人员鉴定出CPF表面上的一个位点,流感病毒的一个蛋白能够以一种可能阻断CPF与mRNA相互作用因而阻止细胞中的基因表达的方式结合到这个位点上。

这些研究人员说,这种结构将也有助他们更好地理解CPF的工作机制和多聚腺苷酸尾巴添加缺陷如何导致β-地中海贫血、血栓形成和癌症等疾病。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Ana Casañal, Ananthanarayanan Kumar, Chris H. Hill et al. Architecture of eukaryotic mRNA 3′-end processing machinery. Science, Published online: 26 Oct 2017, doi:10.1126/science.aao6535

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