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2017年10月HIV研究亮点进展

来源:本站原创 2017-10-28 23:51

2017年10月28日/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

据WHO统计,2015年全世界约有3670万人HIV携带者,其中大部分都在低中等收入国家。据估计2015年新感染HIV的人数约为210万人。迄今为止已经有3500万人死于HIV感染,其中2015年有110万人。自1987年WHO宣布HIV大流行以来,HIV感染已经导致了3900万人死亡,目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的10月份,有哪些重大的HIV研究或发现呢?生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻,供大家阅读。

1.PLoS Pathog:利用CAR-T细胞疗法有望抵抗HIV感染
doi:10.1371/journal.ppat.1006613

图片来自NIAID。

在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员对之前的一项尝试进行改进,开发出一种可能潜在地被用来对病人自身的免疫系统细胞进行基因改造来抵抗HIV的新策略。这一方法在小鼠和体外培养的人细胞中表现出益处。相关研究结果于2017年10月12日发表在PLoS Pathogens期刊上,论文标题为“Supraphysiologic control over HIV-1 replication mediated by CD8 T cells expressing a re-engineered CD4-based chimeric antigen receptor”。

在过去,人们多次尝试着对T细胞进行基因改造来抵抗HIV,这其中就包括一种接受过临床测试的方法。然而,迄今为止,还没有一种方法足够成功地得到广泛的应用。如今,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院博士生Rachel Leibman和同事们开展的一项新的尝试有成功的希望。

这项新的技术建立在这种早前的接受过临床试验的方法的基础之上。这种早前的方法依赖于嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR),即一种合成蛋白,当将它导入到T细胞中时,会允许它们更加有效地抵抗特定的敌人。在治疗时,从一名病人血液中提取出的T细胞在实验室中接受基因改造,从而表达HIV特异性的CAR,随后将它们灌注回这名病人体内来抵抗这种病毒。(其他的基于CAR的技术成功地增强T细胞对一些癌细胞发起的攻击。)

利用CAR技术近期取得的进展,Leibman和她的同事们对这种之前接受过临床测试的CAR蛋白(即初始CAR)进行改进。这种蛋白由几个不同的片段组成,为此,他们系统性地逐一地调整这种蛋白,以优化它们的性能。他们发现表达这种新型CAR的T细胞在实验室中阻止病毒在人细胞间扩散的效率比表达初始CAR的T细胞增加了50倍以上。

这些研究人员也在感染上HIV的小鼠体内测试了这种新型CAR。他们发现经过基因改造表达这种新型CAR的小鼠T细胞能够让这些小鼠体内的其他T细胞免受HIV攻击和剔除。在接受抗逆转录病毒治疗的小鼠中,在这种治疗停止后,这些经过基因改造的T细胞延缓这种病毒反弹。

2.Science:新方法制造有潜力治疗癌症和HIV的苔藓虫素,产率提高上万倍
doi:10.1126/science.aan7969; doi:10.1126/science.aao5346


如今,在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学的研究人员在实验室中发现一种更简单、更高效的方法来制造这种需求量日益增加的化合物。他们新合成的药物将足以继续开展临床试验来测试它作为一种癌症免疫治疗药物的疗效,以及治疗阿尔茨海默病和HIV的疗效。相关研究结果发表在2017年10月13日的Science期刊上,论文标题为“Scalable synthesis of bryostatin 1 and analogs, adjuvant leads against latent HIV”。

苔藓虫素的故事始于1968年,当时在墨西哥湾工作的一名海洋生物学家收集了大量的海洋生物,并将它们送往美国国家癌症研究所(NCI)进行分析。作为其中的一种生物,总合草苔虫(Bugula neritina)是一种以污染海洋环境而闻名的害虫,而且有望成为一种抗癌试剂。15年后,科学家们报道了这种活性成分的结构,他们以这种海洋动物的共同名字---棕色苔藓虫,将其命名为苔藓虫素1。不幸的是,苔藓虫素1是很难获得的。当这些NCI科学家们回去清理了14吨总合草苔虫时,他们成功地提取了仅18克苔藓虫素。

Wender实验室具有几十年研究苔藓虫素类似物的经验,在两年的共同努力下开发出一种步骤更少的仅需29个步骤的合成方法,产率为4.8%,合成效率比从总合草苔虫中提取苔藓虫素高出上万倍,而且明显地比之前的合成方法更加简单和更加高效。

3.Cell Chemical Biology:新分子展现HIV疫苗潜力
doi:10.1016/j.chembiol.2017.09.005

图片来源:National Cancer Institute。

最近,来自马里兰大学以及杜克大学的研究者们设计开发出了一种新型的蛋白质-糖类复合物疫苗前体,在动物实验中,这一疫苗能够引发针对HIV外包裹的保护性糖类的免疫反应。基于这一实验结果,该疫苗前体有望成为新型的HIV疫苗药物。他们利用蛋白质与糖基交联作为疫苗的前提,通过注射兔子,作者发现这一疫苗分子能够引发针对四种不同类型HIV表面的糖基化保护层的抗体免疫反应。相关结果发表在最近一期的《Cell Chemical Biology》杂志上。

这一疫苗分子的蛋白质片段来源于gp120,它是包裹HIV的保护性膜蛋白。gp120表面额覆盖着大量的糖基化修饰,用于抵抗宿主的免疫反应。在感染HIV的患者中,哪些病情控制得当的群体往往是由于体内产生了针对gp120蛋白的抗体反应。

作者们将研究重点放在了gp120蛋白的短肽上。他们利用合成的手段将gp120以及糖分子连在一起,用于模拟体内的HIV天然状态。之后作者将这一蛋白-糖复合物注射进入兔子体内。结果显示,兔子的免疫系统产生的抗体能够与四种不同的HIV毒株进行强力的结合。虽然兔子的抗体能够与gp120结合,但它并不能够阻止活性HIV的感染。这是因为临床试验中患者往往需要两年的时间才能够建立起针对gp120的免疫反应,而这一实验仅仅持续了两个月。

4.Front Neuroanat:HIV感染似乎会伤害儿童的大脑发育
doi:10.3389/fnana.2017.00088


一项新的研究表明HIV感染会改变年轻儿童的大脑发育,即便他们在生命早期接受抗逆转录病毒治疗(ART),也是如此。接触过HIV但未被它感染的儿童的大脑发育似乎也持续地发生变化。相关研究结果于2017年9月28日发表在Frontiers in Neuroanatomy期刊上,论文标题为“White Matter Abnormalities in Children with HIV Infection and Exposure”。

这些研究人员利用一种先进的被称作弥散张量成像(diffusion tensor imaging)的磁共振成像技术,研究了一种被称作白质的大脑组织在65名HIV阳性的7岁大儿童和46名HIV阴性的7岁大儿童之间的差别。白质在不同大脑区域之间传递信息的过程中起着至关重要的作用。最新的研究证实某些神经束在HIV感染的儿童和未感染的儿童之间持续地存在着微观结构上的差异。

5.Nat Commun:揭示蛋白APOBEC3G抑制HIV-1的两种不同机制
doi:10.1038/s41467-017-00501-y


15年前,人们发现一类被称作APOBEC3的蛋白让人类对HIV-1产生先天性免疫力。不幸的是,HIV-1是一种聪明的病毒。它经过进化后,能够抵抗这些蛋白。在一项新的研究中,来自美国东北大学、俄亥俄州立大学和加拿大萨斯喀彻温大学的研究人员通过多年来对这些蛋白的研究,有助进一步理解它们的功能和机制,从而有望更好地抑制HIV-1。他们研究了人蛋白APOBEC3G(A3G)抑制HIV-1的能力。相关研究结果于2017年9月19日在线发表在Nature Communications期刊上,论文标题为“Dimerization regulates both deaminase-dependent and deaminase-independent HIV-1 restriction by APOBEC3G”。论文通信作者为东北大学物理学教授和主任Mark Williams。论文第一作者为东北大学的博士后研究员Mike Morse。

所有的APOBEC蛋白(包括APOBEC1、APOBEC2、APOBEC3、APOBEC4)都是胞苷脱氨酶,这就允许它们对单链DNA进行修饰来替代碱基,从而使得这种单链DNA当发生复制时会产生突变。然而,A3G也具有另一种完全相反的功能:它能够成为一种稳定的结合蛋白,抑制这种逆转录过程发生,从而阻止HIV-1复制,而不是沿着基因组快速地移动进行编辑。这会发生的原因在于一种被称作寡聚化的过程,即单个蛋白单元(单体)连接在一起,形成多蛋白复合物或者说寡聚物。

他们的研究表明即便仅两个蛋白A3G连接在一起形成二聚体,这种情况也会发生。这种二聚体足以让这种蛋白复合物保持稳定,并改变它的功能。鉴于仅需一种二聚体,就可形成多种路障来阻止逆转录发生。如今,这种重要的功能可能具有生物学上的意义。

6.Mol Biol Evol:对HIV毒力的可遗传性获得新的重要见解
doi:10.1093/molbev/msx246

在一项新的研究中,以一群HIV感染者(2014年的瑞士艾滋病病毒队列研究)为研究对象,来自瑞士苏黎世联邦理工学院(ETH Zurich)等17个研究机构的研究人员如今研究了HIV毒力的所有方面,特别关注它如何破坏人免疫系统。相关研究结果于2017年10月3日在线发表在Molecular Biology And Evolution期刊上,论文标题为“Dissecting HIV Virulence: Heritability of Setpoint Viral Load, CD4+ T Cell Decline and Per-Parasite Pathogenicity”。

这项研究探究了HIV毒力的三种不同方面的可遗传性:置位点病毒载量(set point viral load, SPVL),通过测量血液中的HIV数量来衡量这种病毒利用宿主的能力;CD4+ T细胞下降,衡量这种病毒导致的损伤;相对于SPVL的CD4+ T细胞下降,衡量一种给定的利用水平下的损伤,也被称作每种病原体的致病性(per pathogen pathogenicity, PPP)。PPP衡量一种病毒毒株的毒力,而无需考虑它在被感染者中的载量。

他们研究了以CD4+ T细胞降低率衡量的HIV毒力和PPP是否可从供者遗传到受体中,因而不完全依赖于病毒群体的环境(即人类宿主)。

利用瑞士艾滋病病毒队列研究中匹配的供者-受者和系统发育方法,他们提出HIV毒力和它对人免疫系统的影响是可遗传的。他们发现CD4+ T细胞下降和PPP的遗传率是17%。

7.JBC:为何一些抗HIV药物并不总是发挥协同效应?
doi:10.1074/jbc.M117.791731


“协同效应(synergy)”这个词已经成为一个被滥用的流行词,但是它在药理学上具有一种可量化的定义。两种药物被认为具有协同效应,指的是当它们在一起使用时的疗效大于它们单独使用时的疗效之和。也就是说,与另一种药物具有协同效应的一种药物不仅发挥它本身的有益作用,还能使第二种药物更好地发挥作用。

在一项新的研究中,来自美国托马斯杰斐逊大学的研究人员在研究组合使用抗HIV药物时发现了为何一些抗HIV药物有时能够发挥协同效应,而有时不能够发挥。相关研究结果发表在2017年10月6日的Journal of Biological Chemistry期刊上,论文标题为“Complex interplay of kinetic factors governs the synergistic properties of HIV-1 entry inhibitors”。

在一线抗HIV药物治疗失败后使用的二线抗HIV药物靶向这种病毒入侵人T细胞过程中的几个不同的步骤。鉴于它们靶向的特定步骤和蛋白,两类这样的药物,即辅助受体拮抗剂和融合抑制剂,有望产生协同效应。但是多项之前的研究得出了相互矛盾的结果:这些药物有时确实具有很强的协同效应,但是有时它们根本没有协同效应。

这一个因素是恩夫韦地与gp41之间的结合强度。依赖于编码gp41的病毒基因发生的突变,这种强度能够产生变化。如果gp41蛋白序列能够让恩夫韦地非常紧密地结合,那么恩夫韦地和马拉维若就会产生协同效应。但是,这种结合变得越弱,这两类药物存在的协同效应就变得越弱。

这二个影响协同效应的因素是宿主细胞表面上的辅助受体密度,这种密度在患者之间存在很大的差异。Root说,“一些患者可能在他们的T细胞表面上具有非常高的辅助受体水平,将会看到这两类药物存在很强的协同效应。另一些人可能在他们的T细胞表面上具有非常低的辅助受体水平,因此将不会存在很强的协同效应,或者根本就没有。”

8.PNAS:HIV利用DRF蛋白劫持细胞内的微管
doi:10.1073/pnas.1700247114


在一项新的研究中,来自美国西北大学费恩柏格医学院的研究人员发现HIV利用被称作Diaphanous相关成蛋白(diaphanous-related formins, DRF)的蛋白劫持健康细胞中的细胞骨架。这一发现加深了对HIV感染的理解,并且提供一种潜在的治疗靶标。相关研究结果发表在2017年8月15日的PNAS期刊上,论文标题为“Distinct functions of diaphanous-related formins regulate HIV-1 uncoating and transport”。论文通信作者为西北大学费恩柏格医学院微生物学-免疫学副教授Mojgan Naghavi博士。论文第一作者为Naghavi实验室博士后研究员Michael Delaney博士。

细胞骨架是由相互连接的细丝和细管组成的网络,从而为细胞提供一种支撑结构,并且协助细胞内运输。它具有两种重要的组分---肌动蛋白和微管。根据这项新的研究,DRF参与调节这两种组分,而且HIV在一种协同攻击中利用DRF的不相关联的功能控制细胞骨架的功能。

Naghavi说,“HIV利用DRF的调节功能,让微管保持稳定。通常这些微管是高度动态变化的,但是当它们保持稳定时,它们能够发挥着高速公路的作用,将这种病毒运输到细胞核中。” HIV也能够结合到DRF上来调节它的病毒衣壳---包围着HIV基因组的一种大的蛋白外壳---解体,这一过程也被称作脱壳(uncoating)。尽管在未被感染的细胞中,DRF具有两种协调肌动蛋白和微管动态变化的功能,但是HIV利用这些多能性的DRF协调它的脱壳和它借助稳定的微管到达细胞核。

9.Sci Rep:新方法10秒内就可检测出HIV
doi:10.1038/s41598-017-11887-6

图片来自Scientific Reports, doi:10.1038/s41598-017-11887-6。

在一项新的研究中,来自英国萨里大学、伦敦大学学院、OJ-Bio公司;南非非洲卫生研究所;荷兰QV公司;日本广播有限公司的研究人员开发了一种移动测试方法。这种方法使用了一种在智能手机中发现的技术,它能够让医生和护理人员几乎立即诊断出感染上HIV的人。这种测试仅需来自病人的一滴血就可在10秒内产生阳性测试结果。相关研究结果于2017年9月20日在线发表在Scientific Reports期刊上,论文标题为“Towards an ultra-rapid smartphone- connected test for infectious diseases”。

这种测试方法使用了表面声波(surface acoustic wave, SAW)生物芯片,该生物芯片基于在智能手机中发现的微型电子元件。这种一次性的石英生物芯片检测非常快速,这是因为它们并不需要复杂的标记、放大或洗脱步骤,而且一种口袋大小的控制盒会读出SAW信号,并通过电子方式显示出结果。

这些研究人员首先对SAW生物芯片和捕捉涂层进行优化,从而利用较小尺寸的骆驼抗体技术来检测HIV抗体和重组抗原(分别是抗p24抗体和p24)。随后,这种测试方法被用来检测真实的病人样品,以便在几秒内实现较高的特异性和灵敏度。

10.Sci Rep:突破!新方法或可有效清除受HIV感染的细胞
doi:10.1038/s41598-017-09129-w


如今科学家们成功实现了通过药物就能够有效抑制HIV的复制,目前他们的关注点转移到了如何有效清除HIV,近日,来自日本熊本大学的研究人员通过研究开发出了一种能够有效毁灭HIV的新型化合物,当将这种化合物引入到受感染的细胞中时,病毒的萌芽(释放)就会被限制在宿主细胞内部,随后这些细胞就会通过细胞凋亡的方式自然死亡,相关研究刊登于国际杂志Scientific Reports上。

多年前研究人员开发出了一种名为“踢走和杀死”策略(kick and kill),这种方法能够有效杀灭存储病毒的细胞,其利用了一种药物来靶向作用存储病毒的细胞,随后促进机体免疫系统寻找被激活的病毒,尽管这种方法是经过临床试验验证的,但实际上其仍然无法有效地对病毒进行灭活操作。

本文研究中,研究人员开发了一种新方法,他们将其称之为“锁定和细胞凋亡法”(lock-in and apoptosis),首先研究人员合成了名为L-HIPPO的化合物,该化合物能够与HIV蛋白Pr55Gag紧密结合并且抑制病毒萌芽,当化合物L-HIPPO通过载体α-CDE被加入到受感染的细胞中时,病毒就会被限定到细胞中,随后细胞就会通过细胞凋亡的方式自然死亡。

11.Cell Rep:科学家宣布艾滋病可以实现“功能性治愈”,动物试验已成功!
doi:10.1016/j.celrep.2017.09.080

图片来自Cell Reports, doi:10.1016/j.celrep.2017.09.080。

斯克里普斯研究所的研究人员们发现了一种完全不同的方法来治疗艾滋病毒感染。科学家们表明,新型化合物可以在慢性感染过程中,有效抑制病毒,并防止病毒反弹,即使是对受到强烈刺激的感染细胞也有着积极影响。

完整的研究报告发表于《CellReports》杂志上,研究人员在报告中指出:“如今,临床使用的抗逆转录病毒药物并无法完全抑制感染细胞内的病毒生产。当这种药物和抗逆转录病毒药物相结合对抗感染HIV的小鼠时,我们发现病毒RNA大大降低,这符合功能性治愈艾滋病的概念。”

在此次研究中,科学家们使用称为二脱氧皮质抑素(dCA)的天然化合物,通过抑制病毒转录激活因子抑制病毒的复制,阻止病毒生产,复活,并补给潜伏病毒的宿主。

12.Cell Rep:重磅!科学家首次证实HIV病毒“藏身之处”,将会消除体内艾滋病毒
doi:10.1016/j.celrep.2017.09.081


在长达几十年的寻找艾滋病毒的游戏过程中,来自悉尼韦斯特米德医学研究所的科学家们首次证实了,第一次将免疫记忆中的感染性HIV隐藏在人体内的特异性免疫记忆T细胞,逃避免疫系统的检测。

由悉尼大学的副教授萨拉·帕尔默(Sarah Palmer)领导的研究小组开发了一种开创性的基因测序方法,用于检测艾滋病病毒。这个新一代的测试表明,艾滋病毒隐藏在人体的免疫记忆t细胞中,这是它如何避免从免疫系统中检测出来的。

帕尔默教授解释说,只有非常小的比例——大约5%——HIV在基因上是完整的。然而,这一小部分病毒隐藏在效应记忆t细胞中,阻止免疫系统彻底摧毁病毒,并将其从体内清除。

13.NEJM:新研究指出,艾滋病大流行即将卷土重来
doi:10.1056/NEJMp1710608


自从60年代中期开始,强大的药物使艾滋病大流行得到了很好的控制,但现在一个专家小组警告说,全球艾滋病毒流行风险持续扩大。 来自巴尔的摩约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的研究人员表示:“当前艾滋病流行趋势与耐药性很有关,一些艾滋病儿童体内一经发现了抵抗水平,这是一个真正值得注意的问题,因为孩子们并不是用药时间最久的人群。”

研究人员指出,目前约有1950万艾滋病患者正在接受抗逆转录病毒疗法,联合国和世界卫生组织的目标是在2030年消除艾滋病的流行,在这一目标下,这两个组织都要在2020年前,确保通过抗逆转录疗法能将90%的艾滋病患者病情得到控制。

但事实上,这是非常困难的,首先,世卫组织和美国疾病控制和预防中心的专家承认,抗逆转录病毒疗法正日益面临风险,自2001年起,抗逆转录病毒疗法的耐药性已经从11%上升到今天的29%。

为了解决这个问题,该研究小组提倡通过加速发展的一种有效的预防疫苗来改变这一趋势,将艾滋病毒疫苗和抗逆转录病毒疗法相结合,可以有效减少艾滋病病毒感染的风险。与此同时,那些已经感染HIV,但是未得到抗逆转录治疗的患者具有更高的遗传障碍阻力。完整的研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上。

14.JAMA:科学告诉我们距离结束HIV大流行还有多远?
doi:10.1001/jama.2017.13505


根据艾滋病毒/艾滋病流行的安东尼·福西(Anthony S. Fauci)医师的新评论,尽管艾滋病毒感染的治疗和预防取得了显着的进步,但开发有效的艾滋病毒疫苗对于实现艾滋病毒/艾滋病的流行是非常有必要的。

理论上,全球有效的艾滋病毒治疗和预防手段的实施可能会结束艾滋病毒/艾滋病的流行。抑制艾滋病毒的抗逆转录病毒疗法有利于艾滋病毒感染者的健康,并防止病毒传播给其艾滋病毒阴性的性伴侣。此外,暴露预防(PrEP)等策略可以有效预防感染高风险人群中的艾滋病毒感染。

然而,从实际的角度来看,没有接种疫苗,结束艾滋病毒/艾滋病流行病是不可能的。尽管执行艾滋病毒检测和治疗取得了非常大的进展,但仍有很大差距。全球有超过1700万艾滋病毒感染者未接受抗逆转录病毒治疗。新感染率持续高升,这一情况更加复杂,估计仅在2016年就有180万。建模研究表明,特别是在某些农村地区人群的广泛地域分散将使得难以覆盖所有需要艾滋病毒治疗和预防服务的人。另外,随着人们的新感染,全球艾滋病毒治疗和预防所需的经济资源也不断增加。

Fauci博士写道,采取适度有效的艾滋病毒疫苗,如果与现有治疗和预防工作一起部署,可能会大大减缓这一流行病。由于免疫系统对艾滋病毒的保护作用不足,艾滋病毒疫苗最有可能不如用于控制或终止全球爆发的已证实疫苗(例如黄热病和脊髓灰质炎疫苗)的效果的可能性几乎达到100%。根据模型研究,如果目前的艾滋病毒治疗和预防努力得到持续,并且开发和部署至少有效的50%的艾滋病毒疫苗,就可以遏制这一流行病。(生物谷 Bioon.com)

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