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J Mol Cell Biol.:MPK调控细胞分裂研究取得新成果

来源:上海药物所 2017-10-27 12:34

 

近日,《分子细胞生物学报》(J Mol Cell Biol. (2017, Sep 14))在线发表了由中国科学院上海药物研究所李佳课题组与武汉大学郭林课题组合作的有关AMPK调控细胞分裂的最新研究成果。

AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)是一个进化上高度保守的能量感受器,由α催化亚基、β亚基和γ调节亚基组成异源三聚体。基于其在维持细胞生长和能量平衡中不可替代的角色,AMPK对机体代谢调节尤其是糖脂代谢已得到广泛的研究,而以AMPK为靶点的小分子化合物也成为治疗代谢性疾病糖尿病和肥胖的研究热点。然而在近十年的研究中,AMPK的调控领域已出现了多个非传统代谢性领域如细胞迁移,极性维持以及细胞分裂。

为了深入理解AMPK的生理调控功能,上海药物所李佳课题组和武汉大学郭林课题组合作,通过基于质谱的定量磷酸化蛋白质组学以及生物信息学分析,鉴定出22个潜在的AMPK新型磷酸化底物,而其中8个底物均与细胞骨架维持和细胞分裂功能相关。进一步对AMPK在细胞分裂中的生理功能进行系统研究,发现AMPK的确功能性参与调控细胞有丝分裂并且对细胞维持正常的纺锤体中间区的长度是必需的:AMPK敲低引起细胞有丝分裂指数增加、引有丝分裂的早期阻滞以及胞质分裂的延长、导致有丝分裂后期纺锤体中间区变短。

研究人员进一步系统考察了AMPK三亚基在有丝分裂不同时期的定位,揭示了进入分裂期后EGFP-AMPK α2可以依次结合于前期与中期的中心粒、中期的纺锤体、后期的中间区纺锤体以及胞质分裂期的中间体。结合质谱鉴定结果、放射自显影、蛋白相互作用等实验,研究人员首次发现参与细胞分裂的重要马达蛋白KIF4A是AMPK的直接磷酸化底物,AMPK在体外及体内均可直接磷酸化KIF4A第801位丝氨酸,上调KIF4A的ATPase酶活性。

有意思的是,AMPK与细胞分裂重要调控激酶Aurora B以相互排它的方式分别磷酸化KIF4A Thr799位和Ser801位,并因其ATPase活性不同强度的增强能力而实现对KIF4A的精细调控。在细胞分裂期,AMPK与Aurora B也通过竞争性磷酸化KIF4A实现细胞有丝分裂后期纺锤体中间区大小的精确调控。由于可感应葡萄糖应激的AMPK活性变化直接影响其与Aurora B的竞争能力,继而精细调控马达蛋白KIF4a的活性及纺锤体中间区长度,因此研究人员首次将细胞能量应激与有丝分裂后期纺锤体中间区大小的调控联系到一起。

该研究工作是在研究员李佳、臧奕和郭林的指导下,由双方机构的联合培养博士研究生李倩茹完成。研究工作得到国家自然科学基金、上海药物所新药研究国家重点实验室、中科院药物创新研究院及上海市科委等的资助。(生物谷Bioon.com)

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