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胚胎发育相关领域研究进展一览

来源:本站原创 2017-10-23 12:57

2017年10月23日/生物谷BIOON/---本期为大家带来的是胚胎发育相关领域的研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。


doi:10.1038/nature24033



在一项新的研究中,来自英国和韩国的研究人员利用基因组编辑技术CRISPR/Cas9揭示出一种关键的基因在人胚胎的最初几天发育中发挥的作用。这是基因组编辑技术首次被用来研究人胚胎中的基因功能,这可能有助人们更好地理解我们的早期发育的生物学特征。相关研究结果于2017年9月20日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Genome editing reveals a role for OCT4 in human embryogenesis”。

这些研究人员利用CRISPR/Cas9阻止一种关键的基因表达蛋白OCT4。在正常情形下,该基因在人胚胎的最初几天发育中是有活性的。在卵子受精后,它一直进行分裂,大约7天后,它形成一种有大约200个细胞组成的球体,即囊胚(blastocyst)。这项研究发现人胚胎需要OCT4来正确地形成囊胚。

论文第一作者、英国弗朗西斯-克里克研究所的Norah Fogarty博士说,“我们吃惊地观察到这个基因在人胚胎发育中发挥着如此至关重要的作用,但是我们需要继续开展研究来证实它的作用。其他的研究方法,包括利用小鼠开展的研究,已提示着OCT4在胚胎发育更晚的时候发挥着一种更加专注的作用,因此我们的研究结果强调了开展人胚胎研究的必要性。”

论文通信作者、弗朗西斯-克里克研究所的Kathy Niakan博士补充道,“发现一种基因在发育中的胚胎内发挥什么作用的方法之一是观察当它不发挥功能时会发生什么。如今,我们展示了一种高效地做到这一点的方法,我们希望其他的科学家们将利用它发现其他基因的作用。如果我们了解到胚胎成功地发育所需的关键基因,那么我们就可能改进体外受精治疗和理解妊娠失败的一些原因。要实现这样的理解可能需要多年的时间,我们的研究只是第一步。”

这些研究人员在开始研究人胚胎之前,以小鼠胚胎和人胚胎干细胞为研究对象,花了一年多的时间来优化他们的技术。为了让OCT4失活,他们利用CRISPR/Cas9改变41个人胚胎中的DNA。7天之后,这些胚胎的发育停止了,他们随后分析了它们。

除了在人胚胎中之外,OCT4被认为在干细胞生物学中也发挥着重要的作用。多能性干细胞能够变成任何一种其他类型的细胞,而且它们能够从胚胎中获得(如胚胎干细胞),或者让皮肤细胞等成体细胞经过重编程而被诱导出来(如诱导性多能干细胞)。人胚胎干细胞是从发育中的人胚胎内的具有较高的OCT水平的那一部分获得的。

论文共同作者、弗朗西斯-克里克研究所的James Turner博士解释道,“我们有产生和使用多能性干细胞的技术,这毫无疑问是一项巨大的成就,但是我们仍然并未充分理解这些细胞如何发挥作用。更多地了解不同的基因如何导致细胞产生和保持多能性,将有助我们更加可靠地产生和使用干细胞。”



doi:10.1126/science.aam5887



当胚胎生长和发育时,它们在形成器官时需要正确的细胞类型出现于内部的正确位置。这一点在脊髓形成中是特别重要的,这是因为在脊髓中,不同的神经细胞类型必需准确地定位,这样神经回路能够合适地组装起来,从而控制肌肉运动。但是在此之前,神经细胞在脊髓中组装的机制仍然并未得到很好的理解。

在一项新的研究中,来自英国弗朗西斯-克里克研究所、奥地利科学技术学院和瑞士洛桑联邦理工学院的研究人员报道,在正在发育的小鼠胚胎内,注定要变成神经细胞的神经祖细胞(neural progenitor cell, NPC)利用两种不同的从脊髓相对的侧边(腹侧和背侧)进行扩散的形态发生素(morphogen)信号准确地测定它们的位置。基于此,它们转化为正确的神经细胞类型。相关研究结果发表在2017年6月30日的Science期刊上,论文标题为“Decoding of position in the developing neural tube from antiparallel morphogen gradients”。

这些研究人员发现这两种起源自体内腹侧和背侧的信号水平影响发育中的神经细胞的基因活性。基于早期发育中的这种基因活性,这些神经祖细胞转化为脊髓中某个位置的正确的神经细胞类型。

论文共同通信作者、奥地利科学技术学院小组领导者Anna Kicheva说,“我们在理解正在发育的胚胎的脊髓内的不同神经细胞类型如何以一种准确的空间模式进行组装方面,取得了重要的进展。我们采用的这些定量测量和新的实验技术,以及我们的不同跨学科研究人员的合作,是取得这一进展的关键。这允许我们对胚胎发育的精准性获得新的认识,并且揭示出细胞具有优异地协调组织准确发育的能力。”

论文共同通信作者、弗朗西斯-克里克研究所小组领导者James Briscoe说,“我们认识了这个长期存在的关于正在发育的组织如何在正确的位置产生正确数量的正确细胞类型的问题。类似的策略可能也被用于其他的正在发育的组织中,而且我们的发现可能与这些情形相关联。就长远而言,这将有助在组织工程和再生医学等方法中使用干细胞。然而,还有很多需要学习的地方,而且我们需要继续开展这样的跨学科合作以便进一步加深我们的生物学理解。”



doi:10.1038/nature22812



在一项新的研究中,来自英国剑桥大学和诺丁汉大学的研究人员证实猪胚胎和人胚胎细胞在它们的早期发育阶段如何表现出显著的类似性。通过结合这两种模型,他们希望改进人们对小儿生殖细胞肿瘤和胎儿畸形等疾病起源的理解。相关研究结果于2017年6月7日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Principles of early human development and germ cell program from conserved model systems”。

作为卵子和精子的前体细胞,原始生殖细胞是着床后在人胚胎中出现的最早细胞之一,在大约17天时出现,而周围的细胞继续形成人体的其余部分。然而,人们对它们是如何起源的知之甚少。当前,法律禁止培养超过14天的人胚胎,这会阻止对原始生殖细胞产生和随后的原肠胚形成等事件的研究。

如今,科学家们结合使用人和猪发育模型来阐明这些事件。他们首次证实两个关键基因之间的相互作用对这些原始生殖细胞形成是至关重要的,而且这种“基因组合”并不是在所有物种中都是一样的。

首先,通过在体外使用人多能性胚胎干细胞,剑桥大学维尔康基金会/格登研究所的Azim Surani教授和同事们建立一种模拟发育到原肠胚形成过程中发生的遗传变化和细胞变化的模型。人多能性胚胎干细胞是在胚胎中发现的“主细胞(master cell)”,有潜力变成人体中几乎任何一种细胞类型。

鉴于这些干细胞能够发生增殖并且能够对它们进行准确地基因操纵,这种模型系统提供一种强大的工具来对人细胞在早期发育期间如何转化为不同的细胞类型和哪些变化可能导致人疾病进行详细的分子分析。

这项研究证实当胚胎发育到原肠胚形成时,细胞暂时地获得形成原始生殖细胞的潜力,但是在此后不久就丧失了这种潜力,相反获得形成血细胞和肌肉细胞前体细胞(中胚层细胞)或肠道细胞、肺细胞和胰腺细胞前体细胞(内胚层细胞)的潜力。这种模型也揭示出尽管基因SOX17和BLIMP1对生殖细胞命运是至关重要的,但是SOX17随后在内胚层组织产生中发挥着另一种作用。

然而,为了准确地描述胚胎如何发育,理解细胞在正常胚胎的三维环境中如何表现是有必要的。通过研究最常见使用的小鼠胚胎,这一点是不能够实现的。小鼠胚胎是由圆柱体形状的卵子发育而成的,而人胚胎具有平面的圆盘形状。另一方面,猪胚胎能够容易获得,类似于人胚胎那样发育成平面的圆盘形状,而且在伦理上比研究非人灵长类动物(猴子)胚胎更容易为人所接受。

来自诺丁汉大学的研究人员仔细分析了猪胚胎在在不同的发育阶段时的完整平面圆盘结构,并且发现这些胚胎的发育在体外的人胚胎模型中的观察结果和体外的非人灵长类动物胚胎干细胞相匹配。比如,正如从人胚胎模型中预测到的那样,猪生殖细胞在原肠胚形成过程中出现,而且也表达人生殖细胞中的相同关键基因。人生殖细胞和猪生殖细胞也都表现出这种细胞谱系的关键特征,包括启动重编程和重设表观基因组,并且作为生殖细胞进行发育而产生卵子和精子。

用于研究早期发育和细胞命运决定的人胚胎模型和猪胚胎模型可能反映了子宫中的人早期胚胎内发生的关键事件。总而言之,利用这种方法获得的知识能够应用于再生医学之中:获得相关的人细胞类型,它们可能被用来协助理解和治疗人疾病,以及理解破坏早期发育的突变如何能够导致人疾病。

诺丁汉大学生物科学学院的Ramiro Alberio博士说,“我们展示了卵子和精子的前体细胞如何在猪和人体内产生。猪和人具有类似的胚胎发育模式。这提示着猪能够是研究早期人胚胎发育和改进我们对遗传病起源的理解的一种完美的模型系统。”

格登研究所Surani实验室研究员Toshihiro Kobayashi博士补充道,“我们当前不被允许研究超过14天的人胚胎发育,这意味着在我们的发育中的某些关键阶段仍然是个谜。人和猪发育之间存在的显著类似性提示着我们可能不久就能够揭示出一些我们的长期悬而未决的问题的答案。”



DOI: 10.1101/gad.294744.116



近日,来自美国西北大学的研究人员通过研究鉴别出了对驱动胚胎早期发育的一系列基因激活至关重要的两个DNA元件,而且这些DNA元件在癌细胞的发育产生过程中也扮演着重要的作用,相关研究刊登于国际杂志Genes & Development上。

所谓的Hox基因是能够控制机体胚胎发育的一类基因,在人类机体中,其能够调节椎骨和脊髓的定位及结构,同时还能控制四肢的位置和生长;然而此前研究中,研究者并不清楚Hox基因是如何被激活的。文章第一作者Kaixiang Cao表示,Hox基因不仅对于胚胎的适当发育非常重要,而且对于机体肿瘤的形成和转移也非常关键,理解诱发Hox基因表达的分子机制或能帮助研究人员开发抵御癌症的新型疗法。

这项研究中,研究人员进行了多项实验来为构建胚胎发育的模型提供依据,这种模型能够利用多个调节层作为“保险机制”来确保有机体合适地发育。首先研究者在功能性基因之间所谓的“基因沙漠”中鉴别出两种DNA序列,同时他们还阐明了这些序列确保Hox基因激活的方式;此前研究认为,“基因沙漠”所发现的垃圾DNA也具有重要的调节作用,而且这些遗传代码的错误还和包括癌症在内的多种疾病的发生直接相关。

同时研究人员还对此前两种并未确定的DNA序列:E1和E2进行研究,他们发现,E1和E2或许扮演着“阴影增强剂”的角色,而且还能够调节Hox基因的早期表达。利用经过修饰缺失一个或所有序列的小鼠胚胎干细胞模型进行研究,研究人员发现,这两个序列或许会进行多余地工作,剔除E1或E2序列就会导致Hox基因不受影响的激活,而剔除这两个序列则会阻断Hox基因的激活。

研究者表示,此前我们发现COMPASS酶类家族成员SET1A蛋白能够激活Hox基因的表达,如今我们发现SET1A还能够调节Hox基因的激活,如果没有SET1A,多个Hox基因并不会被激活表达。E1/E2和SET1A对Hox基因的调节似乎并不依赖于彼此,其能够作为一系列多个调节过程的一部分来共同调节对于胚胎早期发育非常关键的基因的激活。

最后研究者Shilatifard说道,未来研究中,鉴别出靶向作用SET1A以及通过E1/E2的DNA序列发挥功能的因子的小型分子对于开发治疗Hox基因障碍的新型疗法或许非常重要。深入阐明Hox基因被调节的过程,对于鉴别新型疗法靶点以及开发治疗因Hox基因异常诱发的疾病的新型疗法具有潜在的意义,当然对于开发能够有效治疗Hox基因错误所引发的癌症的靶向疗法也很重要。



doi:10.1016/j.devcel.2017.04.002



在一项新的研究中,来自英国弗朗西斯-克里克研究所、爱丁堡大学和德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心的研究人员揭示了哺乳动物胚胎中形成脊髓、肌肉和骨组织的细胞。这一发现为在实验室中利用干细胞产生这些组织奠定基础,并且可能为研究运动神经元疾病和肌营养不良症等退行性疾病提供新的方法。相关研究结果于2017年4月27日在线发表在Developmental Cell期刊上,论文标题为“A Gene Regulatory Network Balances Neural and Mesoderm Specification during Vertebrate Trunk Development”。

在胚胎中,脊髓、肌肉和骨组织是由一群被称作神经-中胚层祖细胞(neuro-mesodermal progenitor, NMP)的细胞产生的。尽管这些细胞产生身体中的很多组织,但是它们数量很少,仅在胚胎中存在较短的时间。NMP的稀缺性和较难获得使得研究它们充满挑战性。如今,通过使用最新的分子技术,这些研究人员首次揭示出NMP中的基因活性。他们使用了被称作单细胞转录谱(single-cell transcriptional profiling)的先进技术,该技术分析单个细胞以便详细地提供每个细胞中的基因活性图谱。

这种技术允许这些研究人员建立NMP的分子特征,并且证实在实验室培养皿中利用干细胞产生的NMP与在胚胎中发现的那些细胞非常类似。这使得他们能够利用实验室培养的NMP更多地了解这些细胞和它们如何产生脊髓、肌肉和骨组织。通过操纵培养皿中的这些细胞并测试特定基因的功能,他们重建了这种调控机制,并制定出一个数学模型来解释NMP如何产生适量的脊髓、肌肉和骨细胞。

论文共同通信作者、弗朗西斯-克里克研究所研究员James Briscoe博士说:“为了让胚胎发育顺利地进行,NMP必须在正确的时间产生正确数量的正确的细胞类型。理解NMP等细胞如何做出决定是了解胚胎发育的关键。”

论文第一作者兼论文共同通信作者、马克斯-德尔布吕克分子医学中心研究员Mina Gouti博士说,“改善我们对NMP的理解不仅能够解答重要的发育生物学问题,而且也对再生医学提供巨大的希望。它使得我们能够利用来自患有影响肌肉和运动神经元的疾病的病人的组织研究这些疾病的病因和进展更接近一步。能够在实验室中培养非常类似于在人体中发现的天然细胞的细胞对实现这一点是至关重要的。”



doi:10.1126/science.aai9136



在一项新的研究中,来自美国国家环境健康科学研究所(NIEHS)和贝勒医学院的研究人员发现一种被称作COUP-TFII的蛋白决定着小鼠胚胎是否产生雄性生殖道。这一发现改变了一个长期存在的观念:胚胎将自动地变成雌性的,除非胚胎中的雄激素让它变成雄性的。相关研究结果发表在2017年8月18日的Science期刊上,论文标题为“Elimination of the male reproductive tract in the female embryo is promoted by COUP-TFII in mice”。

NIEHS生殖发育生物学小组主任Humphrey Hung-Chang Yao博士研究了雄性和雌性小鼠胚胎如何获得它们的性别特异性的生殖系统。他说,所有早期阶段的哺乳动物胚胎,无论它们的性别是什么,都含有雄性和雌性生殖系统的结构。在出生后,小鼠或人最终含有一种性别的生殖道,那么另一种性别的生殖道必须瓦解。

Yao说,“我在研究生期间就已了解到雄激素是维持雄性生殖道所需要的,但是我们的研究发现维持雄性生殖道无需雄激素就能够实现。”

自从1950年代以来,科学家们就已认为胚胎睾丸产生的雄激素促进雄性生殖道存活。科学界的共识是雌性胚胎中的雄激素缺乏导致雄性生殖道瓦解。然而,Yao的研究证实雌性胚胎通过COUP-TFII的作用,积极地促进雄性生殖道清除,从而挑战了这一共识。

这种证据来自于Yao和他的团队培育出的一种模式小鼠。这些小鼠在发育成截然不同的雄性和雌性生殖道的胚胎结构中缺乏COUP-TFII。令Yao和他的访问研究生Fei Zhao博士吃惊的是,缺乏COUP-TFII的雌性小鼠胚胎产生雄性和雌性生殖道。含有COUP-TFII的对照雌性小鼠胚胎仅产生雌性生殖道。

鉴于Yao和他的团队并未在缺乏COUP-TFII的雌性小鼠中发现雄激素产生的任何证据,他们作出结论在缺乏COUP-TFII的雌性胚胎中,雄性生殖道在没有雄激素的情形下也能够产生。

这些研究提示着为了阻断雄性生殖道生长,COUP-TFII必须存在。在缺乏COUP-TFII的情形下,这些小鼠出生时便是雌雄间性,即具有雄性和雌性生殖道。

Zhao说,“这项研究仅是开始,还有很多令人关注的问题仍然没有答案。我们将继续研究胚胎如何产生一种功能性的生殖系统。”

Yao团队计划利用模式小鼠研究生殖系统出生缺陷是如何产生的。这些出生缺陷导致性发育异常(disorders of sexual development, DSD),包括常见的缺陷,如隐睾症,以及遗传病,如克兰费尔特综合征(Klinefelter Syndrome)和特纳综合征(Turner Syndrome)。

NIEHS生殖与发育生物学实验室主任Kenneth Korach博士说,“DSD患者因存在雄性和雌性生殖道而可能遭遇发育挑战。利用它的高度新颖的方法和意想不到的发现,Yao的研究对理解这些疾病的潜在原因产生重要的影响。”(生物谷 Bioon.com)

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