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《细胞》子刊:帕金森病三十年来新突破!导致运动障碍的罪魁祸首或不是消失的多巴胺

来源:奇点网 2017-10-23 10:08

200 年前,英国医生 James Parkinson 描述了一种会不由自主地颤抖的疾病,就是我们现在所说的帕金森病。

治疗它的治疗药物有六大类,但是万变不离其宗,它们都是以直接增加脑内多巴胺的水平、或延缓多巴胺的代谢分解为中心来实现治疗目的的。毕竟在大家的认知中,帕金森病的一个主要病理特征就是多巴胺能神经元死亡,多巴胺分泌减少。这导致基底神经节的抑制信号减少,丘脑兴奋的状态就是病因所在。

但是!近期发表在《细胞》子刊《神经元》杂志上的一项研究可能要颠覆这一传统认知了。来自韩国科学技术高级研究所(KAIST)和南洋理工大学的科学家发现,增加基底神经节的抑制信号,竟然会让丘脑更加兴奋,从而增加肌肉活动乃至震颤 [1]!这也就能解释,为什么很多患者吃了可以增加多巴胺水平的左旋多巴,反倒抖得更加厉害了。

棕色为丘脑,紫色为基底神经节

基底神经节发出的信号在丘脑汇总,丘脑将运动信号投射到大脑皮层,引起肢体活动

大家知道,我们的大脑工作起来是非常复杂的,这个“司令塔”要分成好多个部门。简单来说,“参谋部”基底神经节发出信号,到了“情报中心”丘脑引起神经元的响应,“通信员”大脑皮层得到了动作指令,相应的“执行部队”也就是我们的肢体才能行动。

为了保证准确完成任务,基底神经节会发送两种信号,一种给丘脑鼓劲儿,一种让丘脑冷静。两股力量互相制衡,丘脑发出不偏不倚的动作信息,你就能做出想要的动作了。

我们大脑中的多巴胺有助于“抑制信号”的发送,所以它的水平降低会减少抑制信号,“大胆谨慎”只剩大胆,丘脑兴奋过头一个劲儿发令前进,这个观点从 1980 年开始就成为了一种共识。所以临床上以增加多巴胺水平为起点,增加基底神经节的抑制信号、降低丘脑兴奋劲儿,缓解运动障碍这个思路看起来真的没毛病。

可如今,科学家发现,“参谋部”基底神经节固然有变,但最大的问题竟然是出在了“情报中心”丘脑身上。

以前的时候,想说明这个问题还是挺难的,因为丘脑同时要听多个脑部区域的命令 [2],很难单独研究基底神经节对它的话语权有多大。现在,我们有了光遗传技术。研究者们改造了小鼠的大脑,使神经对光敏感,利用不同波长的光控制脑部区域是否参与工作,这就能看清它们分别都管啥了。

利用这种神奇的技术,研究者们终于找到了主管的负责“人”——“参谋部”基底神经节负责抑制信号的苍白球(GPm)和“情报中心”丘脑负责增强信号的丘脑腹外侧核(VL)。从 GPm 到 VL 的信号传递通路就是“抖啊抖”现象的关键。

在实际实验中,对 GPm 施加光刺激让它“工作”,光频率达到 20Hz 以上,就能够观察到明显的肌肉震颤,肌肉收缩的幅度随光刺激的频率和持续时间变化。

蓝色方块表示光刺激,绿色箭头表示肌肉活动,红箭头表示肌肉震颤

同时监测 VL 神经元的活动情况,研究者发现,在对 GPm 施加光刺激以后,虽然 VL 神经元一时间被“打蔫儿了”,但是马上又会变得异常的活跃。就好像你用手向下拍皮球,皮球触地之后反而会弹得更高。研究者把这种现象叫做“回返式放电(rebound firing)”。

巧合的是,这种现象与之前其他研究中发现的“回返式爆发放电(rebound burst firing)”有相似之处,于是研究者大胆猜测,在回返式爆发放电中起关键作用的 T 型 - 钙离子通道 [3] 应该在回返式放电中也有参与。

研究者敲除了相关的编码基因,使 T 型 - 钙离子通道失去功能。果不其然,对缺陷小鼠施加光刺激,和正常小鼠相比,虽然也观察到了 VL 神经元被抑制,但是却并不会随之出现异常活跃状态,回返式放电也显着减少了,肌肉震颤现象则完全没有发生。

可见光刺激(蓝色)之后,左侧正常小鼠表现出了明显的回返式放电(红色箭头),并产生了肌肉震颤现象(蓝色箭头);右侧缺陷小鼠表现出了被抑制,但是回返式放电显着减少,无肌肉震颤。

是敲除离子通道降低了 VL 神经元的放电能力吗?研究者发现却也并非如此,VL 神经元的放电速率和阈值并没有什么变化。不是质变就只能是量变了,也就是说,产生回返式放电的神经元减少了。研究者得出结论,运动信号强弱,取决于产生回返式放电的 VL 神经元数量。

与此相应的是,研究者在帕金森小鼠模型中发现,在缺乏多巴胺的情况下,能产生回返式放电的 VL 神经元,数量是异常增加的。

当研究者使用光抑制 GPm 活动、或者用药物减少异常 VL 神经元的数量,都明显降低了回返式放电现象,帕金森模型小鼠的运动障碍症状立刻消失了。

这也就是说,传统认知以为,帕金森患者多巴胺水平低下,导致基底神经节抑制性输出变弱,运动信号过度兴奋,从而使用左旋多巴——补充多巴胺来增强基底神经节信号治疗运动障碍,这个思路很可能是错误的。其实,增强基底神经节的抑制性输出,会导致丘脑神经元的反弹性活跃,增加肌肉震颤,在低水平多巴胺的情况下更是如此。异常 VL 神经元增加,才是帕金森病运动障碍的真正原因。

本项研究的通讯作者之一、来自 KAIST 的 Daesoo Kim 教授说:“这研究推翻了三十年来对帕金森病症状的共识。”第一作者 Joengjin Kim 博士也表示:“这个研究对治疗帕金森症状的意义深刻,我们很快就可以在不使用多巴胺前体——左旋多巴的情况下,缓解运动障碍。”[4]

自从 1976 年被投入临床,左旋多巴就是帕金森治疗的“金标准”,几十年来没有新型药物能够超越;近年的帕金森药物研发也频频受挫。希望这项新研究能够给科学家们一块新的天地。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

[1] Kim, J., Kim, Y., Nakajima, R., Shin, A., Jeong, M., Park, A. H., ... & Cho, S. H. (2017). Inhibitory Basal Ganglia Inputs Induce Excitatory Motor Signals in the Thalamus. Neuron, 95(5), 1181-1196.

[2] Selective GABAergic innervation of thalamic nuclei from zona incerta. Barthó, P., Freund, T.F., and Acsády, L.Eur. J. Neurosci. 2002; 16: 999–1014

[3] Lack of the burst firing of thalamocortical relay neurons and resistance to absence seizures in mice lacking alpha(1G) T-type Ca(2+) channels.Kim, D., Song, I., Keum, S., Lee, T., Jeong, M.-J., Kim, S.-S., McEnery, M.W., and Shin, H.-S.Neuron. 2001; 31: 35–45

[4] https://www.sciencedaily.com/releases/2017/09/170926105523.htm

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