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重磅级文章解读MicroRNAs与人类疾病的密切关联

来源:本站原创 2017-10-23 09:09

MicroRNA分子是一类由内源基因编码的长度约为22个核苷酸的非编码单链RNA分子,这些分子在动植物中参与转录后的基因表达调控。近年来科学家们发现MicroRNA与多种疾病的发生直接相关,此外科学家们还揭示了MicroRNAs多种关键角色,本文中,小编对近年来MicroRNAs相关的重磅级研究进行了整理,分享给各位!

【1】Cancer Cell:靶向细胞周期蛋白的microRNA对难治肿瘤有意外疗效

doi:10.1016/j.ccell.2017.03.004

近日,来自美国丹娜法伯癌症研究所和北大-清华生命科学联合中心等单位的研究人员在国际学术期刊Cancer Cell上发表了一项最新研究进展。他们通过筛选发现了一类能够靶向细胞周期蛋白的microRNA,该研究为癌症治疗提供了新的可能。

细胞周期蛋白(Cyclin)能够与细胞周期呈同步周期性浓度升降,并且可以与关键的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)结合调节激酶活性从而推动和协调细胞周期的进行。之前许多研究已经表明细胞周期蛋白(Cyclin)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)在多种人类肿瘤中都存在高度激活。

在这项新研究中为了找到干预Cyclin/CDK的方法,研究人员在全基因组范围内进行了9轮人类microRNA筛选,寻找能够直接调节细胞周期蛋白的microRNA。他们发现了一类miRNA能够靶向几乎所有的cyclin/CDK,并且可以有效抑制癌细胞增殖。

【2】Nature:揭示microRNA沉默基因机制

doi:10.1038/nature21025

为了理解microRNAs如何调节基因和它们在分子水平上如何影响人类疾病,科学家们面临着一个难题:这些微小的RNA分子如何在拥挤的细胞舞池中发现它们的被称作为mRNA的舞伴?

microRNAs与mRNAs结合,降低蛋白表达。但是在拥挤的细胞舞池中,存在多得多的靶mRNAs,这就让科学家们考虑这些microRNAs如何能够高效地调节过量的靶mRNAs。

在一项新的研究中,来自美国德州大学西南医学中心(UT Southwestern Medical Center, UTSW)的研究人员通过联合采用最新的基因编辑技术和让一种microRNA靶标产生一种绿色荧光蛋白的传统方法而能够发现一种为这种复杂的分子舞蹈编舞的新机制。这种成功的“舞步”---称作Argonaute磷酸化---能够让一种microRNA更加高效地切换mRNA舞伴。相关研究结果于2017年1月23日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“An Argonaute phosphorylation cycle promotes microRNA-mediated silencing”。

【3】上海生科院揭示MicroRNA-182在肿瘤细胞对TGFβ应答过程中的调控作用

doi:10.1038/ncomms13884

近日,国际学术期刊《自然-通讯》(Nature Communications)发表了中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所胡国宏题为MicroRNA-182 Targets SMAD7 to Potentiate TGFβ-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition and Metastasis of Cancer Cells 的最新研究成果。博士研究生余静宜、雷蓉等在研究员胡国宏的指导下,揭示了microRNA-182 (miR-182)在肿瘤细胞对TGFβ应答过程中的调控作用。

转化生长因子(TGFβ)在生物发育过程中有非常重要的作用,而在肿瘤转移中,TGFβ引起肿瘤细胞的上皮-间充质转化和侵袭转移。尤其是在乳腺癌的骨转移中,TGFβ信号介导了癌细胞与骨微环境的相互作用,癌细胞中TGFβ信号的持续过度激活对转移灶的形成非常关键。在正常细胞中,细胞可通过激活抑制性SMAD蛋白SMAD7实现对TGFβ的负反馈调节,但在癌细胞中可能存在着这种负反馈调节的失控,而这种失控可能是肿瘤进展和转移的重要特点。因此,揭示肿瘤细胞对应答TGFβ过程中的调控机制十分重要。

【4】Cancer Res:MicroRNA或可特异性地杀死携带常见突变的癌细胞

doi:10.1158/0008-5472

在所有的人类癌症中,大约有20%的癌症中都是KRAS基因发生突变,KRAS突变的癌症非常难以治疗,这类癌症患者的生存率较差而且容易对化疗产生耐受性;近日,来自加州大学圣地亚哥医学院和穆尔斯癌症中心的研究人员利用microRNAs分子系统性地抑制了成千上万个其它基因,从而发现了对癌细胞有特殊致死效应的组合,当然这些癌细胞都是由KRAS基因驱动引发的;相关研究刊登于国际杂志Cancer Research上,该研究为深入解析KRAS驱动的癌症提供了新的研究线索,也为开发新型的抗癌策略提供了潜在的靶点。

研究者Tariq Rana博士指出,近10年以来科学家们不断尝试去直接抑制KRAS的活性,但他们并没有发现能够利用小分子药物靶向作用的蛋白结合口袋(binding pockets),如今研究者并不去尝试如何抑制KRAS本身的活性,他们开发了一种方法来寻找其它分子,一旦这些分子被抑制后,只要KRAS突变就会对突变的癌变细胞产生致死性的效应。

文章中,研究者Rana和其同事利用microRNAs进行了相关研究,MicroRNAs分子并不会编码蛋白,相反其能够结合编码蛋白质的信使RNAs,从而抑制信使RNA的翻译并且促进其快速降解,正常细胞能够利用microRNAs来帮助控制不同时间段的基因的表达,而microRNAs在癌细胞中往往并不活跃。

【5】Nat Neurosci:美科学家发现与自闭症有关的microRNA

doi:10.1038/nn.4373

在一项非常重要的新研究中,来自美国UCLA的科学家们发现自闭症谱系障碍病人的脑组织在一些microRNA的表达水平上存在独特变化。该研究证明microRNA在自闭症障碍中具有重要性。该研究发现的microRNA调控着许多已知与自闭症有关的基因表达。

相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Neuroscience上。

在研究中研究人员检测了在尸检获取的脑组织样本中接近700种microRNA的表达水平,其中包括55名自闭症患者和42名正常人作为对照。该分析着重于从大脑皮层获得的样本,发现有58个microRNA表达存在异常,其中17个表达低于正常水平,41个表达高于正常水平。

据估计受到影响的microRNA能够影响几百个不同基因的表达,其中有很大一部分是已经被发现的自闭症风险基因,这些基因的突变或变异与自闭症存在关联,还有一部分基因虽然不发生突变但是也在自闭症病人中存在异常活性。研究人员从这些microRNA中选择了几个与自闭症关联性最强的microRNA,通过实验证实改变这几个microRNA的表达水平会引起一些基因活性的变化,并且与脑组织样本中观察到的变化一致。

【6】中国科学家发现遏制乳腺癌进展的重要microRNA

doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-1770

许多研究表明转录因子NF-kB(nuclear factor kappa B)在肿瘤细胞中存在异常激活,是导致许多肿瘤发生的一个重要驱动因素。在正常的生理条件下,NF-kB信号的表达强度和持续时间会在多个水平上得到严格调控,但NF-kB信号途径在癌症中持续激活的机制究竟是什么一直没有得到完全阐述。

最近来自广州中山大学的研究人员在国际学术期刊cancer research上发表了一项最新研究进展,他们发现了一种microRNA发生沉默可能参与癌细胞内NF-kB信号的异常激活。

在这项研究中,研究人员在乳腺癌细胞中研究了microRNA介导的NF-kB信号级联调控,并发现miR-892b表达在人类乳腺癌标本中显著下调,同时该microRNA的表达情况与病人生存期存在相关性。

【7】Science:特殊MicroRNA分子的缺失或在神经变性疾病中扮演重要角色

doi:10.1126/science.aad2509

最近,来自索尔克研究所的科学家通过研究在国际杂志Science上发表文章称,人类机体的特殊DNA可以产生一种分子,该分子对于控制机体的肌肉有着重要的影响作用;研究者发现,不能够产生microRNAs的动物或许会引发破坏性的神经变性疾病症状,比如肌萎缩性侧索硬化等疾病,本文研究阐明了microRNAs在神经系统中的关键角色,并为开发治疗神经变性疾病的新型疗法提供了新的思路。

研究者Samuel Pfaff说道,该研究或可帮助开发理解神经变性疾病发病机制的新思路,MicroRNA是近年来科学界研究的热点,2003年当全人类基因组被绘制时,编码特殊蛋白的基因都已经成为基础研究和人类疾病研究的重点了。这种名为MicroRNA的小型非编码RNAs早在1993年就被科学家们在研究蛔虫时发现了,然而当时研究者并不清楚MicroRNA分子和人类之间的关联。

【8】Nature Medicine:microRNA-200家族,决定2型糖尿病中胰岛B细胞存亡

doi:10.1038/nm.3862

近日瑞士联邦理工学院分子健康科学研究所的Markus Stoffel在Nature Medicine上在线发表了一篇关于2型糖尿病中胰岛B细胞存亡的研究成果。他们发现microRNA-200家族能够通过相关机制促使B细胞凋亡

microRNA是一类仅约20nt大小的小RNA。通过与其他蛋白结合,microRNA能够介导基因表达中的转录后调节——通过互补结合到目标mRNA上,阻止mRNA的翻译,最终导致mRNA的降解。miR-200家族包括miR-200a, miR-200b, miR-200c, miR-141和miR-429,在各种癌症进程的作用已经被广泛证实。而近几年,miR-200家族在胰岛细胞的作用研究一直引人关注。

胰岛细胞的死亡一直是1型和2型糖尿病进程中的特点。研究人员发现miR-200家族的强烈诱导表达在糖尿病小鼠的胰岛细胞中。在老鼠中,使用RIP驱动的miR-200家族特异性超表达在β细胞足以诱导β细胞凋亡和致死型2型糖尿病。相反,使用Cre-Lox技术使miR-200消除后,老鼠β细胞应对STZ药物引起的凋亡情况有所改善,并可改善2型糖尿病。

【9】Nature系列综述:脂肪组织和肥胖发生中的microRNA调控网络

近日,来自瑞典卡罗林斯卡学院的Agné Kulyté教授在国际学术期刊nature review endocrinology 发表了一篇综述性文章,详细介绍了在人类脂肪组织以及肥胖过程中发挥重要作用的microRNA调控网络。

microRNA是一类小非编码RNA,具有调节基因表达的功能,因此在不同组织的许多生物学过程中发挥重要作用。miRNA在脂肪组织中的一个主要功能是刺激或抑制脂肪细胞分化,进而调节脂肪组织的代谢和内分泌功能。在人类脂肪组织中存在大量miRNA,但在肥胖及II型糖尿病患病个体中只有很少的miRNA表达发生变化,并且不同脂肪部位的miRNA表达存在很大差异。

在人类肥胖过程中,慢性低度炎症发挥了重要促进作用,而这种慢性炎症会受到信号转导网络的调控,在这个调控网络中,miRNA通过直接或间接作用影响了炎症相关蛋白的表达和分泌,除了对信号转导具有影响,miRNA以及转录因子还可以通过相互作用放大炎症效应。

【10】Immunity:揭示机体慢性炎症的microRNA分子开关

doi:10.1016/j.immuni.2014.09.015

近日,来自犹他州大学的研究者通过研究鉴别出了两种控制慢性炎症的microRNA分子,该研究或有望在未来某一天帮助科学家们开发抑制人类致命性疾病的新型疗法,相关研究刊登于国际著名杂志Immunity上。研究者Ryan O'Connell表示,我们生活在一个人口老龄化的时代,当前的问题就是我们如何来预测并且抑制随着年龄增长而引发的一系列机体障碍。

文章中,研究人员想通过研究确定是否特殊的microRNA分子可以在小鼠机体中被移除,动物们会自发形成慢性炎症,而且会在随后炎症引发的疾病中很早就发生死亡,比如癌症或自体免疫障碍。然而缺失第二种类型的microRNA分子的小鼠并不会发生慢性炎症,因此当一种microRNA分子促进炎症发生时另外一种microRNA分子则会抑制炎症发生,这就是人类机体调节有害状态的一种关键系统。

特殊类型的免疫细胞,比如辅助性滤泡T细胞,其可以促进抗体的产生来攻击我们机体的组织并且引发慢性炎症发生,研究者O'Connell表示,如今我们知道机体需要哪种细胞来作为microRNA分子的抑制剂,从而减少慢性炎性的症状,目前我们面临的一个问题是,是否接受特定microRNA抑制剂的慢性炎性病人会观察到其自身慢性炎症的指标水平在下降,进而抑制机体疾病的恶化。(生物谷Bioon.com)

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