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Science:首次解析出多巴胺受体D4的高分辨率结构

来源:本站原创 2017-10-21 19:57


图片来自UNC / UCSF。

2017年10月21日/生物谷BIOON/---很多抗精神药物通过结合到大脑中的多巴胺受体分子上发挥作用。作为一种神经递质和化学信号,多巴胺在我们的经历如何影响我们的行为中发挥着至关重要的作用。但是鉴于科学家们仍然不能够理解脑细胞表面上的多种多巴胺受体之间的差异,这些药物中的大多数会导致“混乱”:它们结合到多种不同的多巴胺受体分子上,从而导致严重的副作用,如运动障碍和病理性赌博。

如今,在一项新的研究中,来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校、斯坦福大学和加州大学旧金山分校的研究人员解析出一种被称作D4的特定多巴胺受体的高分辨率晶体结构,这种分辨率是迄今为止解析出的任何其他的多巴胺受体、血清素受体和肾上腺素受体结构中最高的。这一发现允许他们设计一种新的紧密地结合到D4受体上但不会结合到他们测试的其他320种受体上的化合物。相关研究结果发表在2017年10月20日的Science期刊上,论文标题为“D4 dopamine receptor high-resolution structures enable the discovery of selective agonists”。论文通信作者为北卡罗来纳大学教堂山分校的Sheng Wang、Daniel Wacker和Bryan L. Roth,以及加州大学旧金山分校的Brian K. Shoichet。

多巴胺受体D4(D4亚型)与注意力缺陷多动障碍(ADHD)、癌症转移,甚至勃起功能障碍相关。类似的多巴胺受体亚型在精神分裂症、上瘾、阿尔茨海默病、抑郁症和帕金森病等疾病中发挥着至关重要的作用。然而,当前仅有少数靶向D4亚型的药物,这就阻止人们区分D4和其他的多巴胺受体的特异性功能。

为了解析出D4受体的高分辨率结构,这些研究人员在三年多的时间里开展一系列实验让它形成结晶。他们让D4受体分子溶解于基于水的缓冲液中,随后缓慢地移除水分。随后,为了确保它们是完全静止的以便对它们进行成像,他们采用了多种实验技巧,从而在非常合适的条件下仔细地移除水分,直到它们紧紧地挤在一起形成晶体,接着利用X射线轰击形成的晶体。结果就是获得迄今为止第一张超高分辨率的结合到抗精神病药物奈莫必利(nemonapride)上的D4受体的结构图。

接着,这些研究人员利用这种新的高分辨率结构和他们开发的计算建模程序,对60万种化合物进行虚拟评估。一旦鉴定出10种候选化合物很可能是D4受体的结合物,他们就在实验室中对它们进行实验测试。

他们发现这10种化合物中的两种结合到D4受体上,但是这种结合相对较为松弛。以这两种化合物为起始点,他们经过反复实验,设计和测试了几十种新的可能更加紧密地结合到D4受体上的化合物。

最终,通过调整化学键和离子相互作用,以及添加新的化学基团,这些研究人员鉴定出一种化合物UCSF924,计算机模拟结果表明它能够非常紧密地结合到D4受体上。当在实验室对这种化合物进行测试时,他们证实相比于初始的化合物,它能够结合到D4受体上的强度增加了1000倍。

如今,这些研究人员计划在动物模型中测试他们的新化合物以便确定它如何精确地激活D4受体,以及仅激活D4受体如何改变大脑功能。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Sheng Wang, Daniel Wacker, Anat Levit et al. D4 dopamine receptor high-resolution structures enable the discovery of selective agonists. Science, 20 Oct 2017, 358(6361):381-386, doi:10.1126/science.aan5468

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