临床研究

以疾病的诊断、治疗、预后、病因为目标;以病人为对象;以群体研究为主要研究方法;以医疗机构为基地的一类医学研究的总称。通过临床研究获得治疗方法的安全性和有效性。在群体中进行药物测试,以期获得剂量、药物作用、不良反应等相关资料,从而对治疗方法进行安全性有效性评价。

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梳理膀胱癌最新研究进展

来源:本站原创 2017-10-16 23:08

2017年10月16日/生物谷BIOON/---膀胱癌一般发生于膀胱内上皮细胞,是世界上第五大最常见的的癌症类型,估计每年有 151,000 例新发膀胱癌,每年有超过 52,000 例死亡。尿路上皮癌是膀胱癌中最常见的类型,约占所有膀胱癌的 90%。多数膀胱癌可以在早期诊断,但复发和进展率很高,约 78% 的患者在 5 年内复发。膀胱癌的生存率与肿瘤分期、病理类型和诊断时间有关。IV 期膀胱癌的 5 年生存率仅为 15%。

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤,且极易复发,严重危害人类生命健康。我国的膀胱癌发病率为6.69/10万,在泌尿系统肿瘤中高居第一位;死亡率为2.53/10万,并呈逐年上升趋势。目前,治疗恶性膀胱癌的仅有化疗一种,而且在过去二十年来这一领域的进展十分有限。

基于此,小编针对近年来膀胱癌研究取得的进展,进行一番盘点,以飨读者。

1.ASCO2016:百时美PD-1免疫疗法Opdivo治疗晚期膀胱癌收获可喜客观缓解率数据
新闻来源:Promising Response Rates with Opdivo (nivolumab) Observed in Advanced Form of Bladder Cancer from Phase 1/2 Study CheckMate -032


美国制药巨头百时美施贵宝(BMS)近日在2016年第52届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了一项开放标签I/II期临床研究(CheckMate-032)中PD-1免疫疗法Opdivo治疗含铂化疗后病情进展的转移性尿路上皮癌(mUC,n=87)队列的首批数据。

该研究的主要终点为研究者确认的客观缓解率(ORR),最少随访9个月的数据显示,Opdivo治疗组ORR为24.4%。根据PD-L1表达水平进行评估的缓解率数据,与独立于PD-L1表达水平的缓解率数据相似。在PD-L1表达水平<1%的患者中,ORR数据为26.8%,在PD-L1>1%的患者中,ORR数据为24%。在一年时,Opdivo治疗组总生存率(OS,次要终点)为45.6%,中位OS数据为9.72个月。CheckMate-032研究中Opdivo的安全性与Opdivo在其他类型肿瘤中已知的安全性一致。

尿路上皮癌(UC)是最常见类型的膀胱癌,约占所有膀胱癌病例的90%。晚期阶段的患者面临着非常高的疾病复发和恶化率,导致该领域存在远未满足的巨大医疗需求。而来自CheckMate-032研究的数据,支持了进一步探索Opdivo在这类癌症群体中的结局和生存利益。

2.Cell:对肌肉浸润性膀胱癌进行综合的分子特征描述,有助改进疗法
doi:10.1016/j.cell.2017.09.007


在一项新的研究中,一个来自美国贝勒医学院、布莱根妇女医院、德州大学MD安德森癌症中心、不列颠哥伦比亚癌症研究中心和布罗德研究所等研究机构的研究人员完成了对412种肌肉浸润性膀胱癌样品的综合分子特征描述,从而导致他们鉴定出5种不同的膀胱癌亚型,每种亚型对特定的疗法具有不同的敏感性。这些结果可能导致人们在未来开发出个人化疗法。相关研究结果于2017年10月5日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Comprehensive Molecular Characterization of Muscle-Invasive Bladder Cancer”。这些研究机构都是癌症基因组图谱研究网络(The Cancer Genome Atlas Research Network, TCGA研究网络)的一部分。

2014年,这些研究人员已在Nature期刊上发表了一项针对131种膀胱癌样品的研究的结果:首次对这种癌症发生的分子变化的“多组学(multi-omic)”特征进行综合性描述,这是个人化疗法取得的一次重大进展,也是TCGA研究网络项目的一种特点(Nature, 20 March 2014, doi:10.1038/nature12965)。这项新的研究对2014年的那项研究进行扩大,涉及更大的研究群体,整合了更多的基因组数据类型,并且对膀胱癌的分子亚型进行了细化。

论文共同通信作者、德州大学MD安德森癌症中心生物信息学与计算生物学系主任John N. Weinstein博士说,“在这项研究中,我们将研究的膀胱癌样品数量增加了3倍,从2014年的141种增加到2017年的412种,这导致鉴定出另外32种经常发生突变的基因,并且添加不太常见的但似乎参与这种癌症的突变。这些发生变化的基因为开发新的治疗干预提供了多种机会。膀胱癌是一种发生最高的突变率之一的癌症,而且它似乎表明APOBEC特征性突变与这种较高的突变负荷相关联,而且参与高达70%的膀胱癌。具有最高突变数量和较高APOBEC水平的肿瘤与具有高于平均的存活率相关联。”

此外,对多种分子参数(如突变、基因扩增、RNA和蛋白图谱)的整合揭示出膀胱癌能够被细分为4种亚型,但是在2014年,这些研究人员鉴定出了5种亚型。他们提出每种亚型可能与对治疗作出的独特反应相关联,而且这需要在未来的临床试验中加以验证。

3.我国科学家鉴定出一条人膀胱癌干细胞干性维持的新通路
doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0882


膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤,且极易复发,严重危害人类生命健康。膀胱癌干细胞作为靶向治疗的最佳选择,具有自我更新、无限增殖和多向分化潜能,是膀胱肿瘤发生、发展、复发和转移的根源。但膀胱癌干细胞自我更新的分子机理仍不清楚。尽管转录因子GLI1、STAT3、BMI1和CTNNB1可能参与了膀胱癌干细胞的干性维持,但这些转录因子在正常膀胱干细胞中也具有重要的功能,不适合作为膀胱癌治疗的特异性靶点。因此,亟需阐明膀胱癌干细胞自我更新的新机制,寻找有效预防和靶向治疗膀胱癌的新型措施。

中国科学院微生物研究所温廷益研究组和中国科学院生物物理研究所副研究员李翀等通过合作鉴定了人膀胱癌干细胞一条新的干性维持通路——KMT1A-GATA3-STAT3信号通路。机制研究表明,KMT1A蛋白通过其甲基转移酶活性,直接催化GATA3基因启动子区域(-1351~-1172)的组蛋白H3第9位赖氨酸进行三甲基化修饰(H3K9me3),从而阻遏其转录;而GATA3蛋白能够直接与STAT3基因的启动子区域(-1710~-1530)结合,并阻遏其转录。因此,组蛋白甲基转移酶KMT1A介导的GATA3基因的转录阻遏,促进了STAT3的表达上调和磷酸化激活,最终实现了膀胱癌干细胞的干性维持。

该研究首次揭示了KMT1A-GATA3-STAT3信号通路促进膀胱癌干细胞自我更新的机制。与膀胱癌非干细胞和癌旁组织相比,组蛋白甲基转移酶KMT1A在膀胱癌干细胞中的高表达具有特异性。因而KMT1A可以作为首个膀胱癌干细胞特异的标志物,在膀胱癌干细胞的鉴定和膀胱癌的靶向治疗中具有广阔的应用前景。此外,该发现在分子水平加深了对膀胱癌干细胞生理特征和膀胱癌发生的认识,为膀胱癌的药物筛选和靶向治疗提供了理论基础。

4.BJC:简单的检测技术就能预测患者膀胱癌是否复发
doi:10.1038/bjc.2017.210


近日,一项刊登在国际杂志British Journal of Cancer上的研究报告中,来自里昂大学医院的研究人员通过研究开发了一种简单的检测手段,相比当前其它检测方法而言,这种新型检测技术能够对膀胱癌进行更早更为精准地检测。文章中,研究者对348名膀胱癌患者尿液中名为TERT的错误蛋白进行检测,这或许就能够帮助至少80%的膀胱癌患者预测其癌症是否出现了复发的状况,名为细胞学检查(cytology)的标准方法仅能够检测34%患者的疾病复发情况。

这种新型检测技术能够早于细胞学检查手段,对没有扩散到膀胱肌肉壁 (muscle wall)的膀胱癌进行检测,这或许就能够潜在帮助医生们在患者症状出现之前来帮助制定患者的治疗手段。研究者Alain Ruffion说道,标准的细胞学检测技术需要医生们在显微镜下观察结果,但新型的TERT蛋白检测技术则是通过机器阅读的,其准确性和可靠性更高,TERT检测手段的花费要比细胞学检查便宜地多,而且随着时间延续会越来越便宜。

研究者指出,实际上不能够对泌尿道感染产生反应的检测手段让研究者更为感兴趣,因为这种方法非常强大,而且其或许并不能产生一些误导研究者的结果。后期研究者还需要进行更为深入的研究来理解TERT蛋白的错误在膀胱癌发病过程中扮演着的关键角色。

5.欧盟批准 Opdivo 治疗膀胱癌

时美施贵宝2017年6月2日宣布,Opdivo(nivolumab) 已获 EMA 批准,用于治疗既往含铂治疗失败的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌成年患者。

“欧洲每年新诊断的膀胱癌患者约为 151,000 例,在过去几十年里,晚期膀胱癌的治疗始终止步不前。”慕尼黑工业大学泌尿外科门诊与多学科门诊、泌尿系肿瘤科主任 Margitta Retz 教授指出,“欧盟委员会批准 nivolumab 用于此类患者的治疗是一个重要的进展,nivolumab 具有显着的客观缓解率,为经治局部晚期不可切除性或转移性尿路上皮癌患者提供了一个重要的治疗选择。”

该批准主要基于一项名为 CheckMate-275 的临床研究。这是一项 II 期开放性单臂多中心临床研究,评估了 nivolumab 在含铂化疗期间或化疗后发生疾病进展、或使用含铂新辅助化疗或辅助化疗后 12 个月内出现进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效。在这项研究中,270 例患者接受 nivolumab 3 mg/kg 静脉给药,每 2 周一次,直至疾病进展或出现不可耐受毒性。该研究的主要终点为客观缓解率(ORR)。次要终点包括无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。共 20.0%(95% CI: 15.4, 25.3;54/270)的患者在 nivolumab 治疗后获得缓解。完全缓解率为 3.0%(8/270),部分缓解率为 17%(46/270)。

6.European Urology :疟原虫体内存在抗癌药物!
doi:10.1016/j.eururo.2017.03.021


最近一项研究表明,一种从疟原虫中提取出来的蛋白质能够有效阻止化疗耐受性的膀胱癌细胞的生长。这一发现将会为这类癌症患者提供新的治疗方法。

此前有研究表明,疟原虫体内的VAR2CSA蛋白能够有效杀伤多种不同类型的癌症细胞,而在最近的这项研究中,作者们给小鼠打入了高度恶化的膀胱癌细胞,之后,研究者们检测了这种蛋白质能够直接将药物运送到肿瘤组织中。结果显示,这些肿瘤细胞能够对疟原虫"药物炸弹"产生快速的反应。

在进行药物处理之后,80%的动物能够存活超过70天的时间,而对照组小鼠则都因膀胱癌而死亡。

7.中科院基因组学研究揭示膀胱癌干细胞起源
doi:10.1016/j.eururo.2016.06.025


肿瘤干细胞在肿瘤细胞的发生、自我更新、耐药性和转移中扮演着重要角色。作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤——膀胱癌干细胞(Bladder Cancer Stem Cells)的起源和遗传学基础目前仍不明确。

中国科学院生物物理研究所蛋白质科学研究平台抗体工程实验室李翀与中国科学院微生物研究所、深圳大学的研究人员合作,采用单细胞测序技术对肿瘤干细胞进行基因组学层面的探索,并进行了功能性实验验证。

科研人员采用膀胱癌特异性抗体BCMab1与CD44抗体组合,从3份新鲜的膀胱癌组织中分选膀胱癌干细胞(Bladder Cancer Stem Cells)、膀胱癌非干细胞(Bladder Cancer Non-Stem Cells)、膀胱上皮干细胞(Bladder Epithelial Stem Cells)和膀胱上皮非干细胞(Bladder Epithelial Non-Stem Cells),共计59个细胞进行了单细胞MALBAC扩增和全外显子测序。

通过进化分析发现:膀胱癌干细胞起始于膀胱上皮干细胞或膀胱癌非干细胞。对膀胱癌干细胞中发生突变的21个关键基因进行鉴定后发现,有6个基因未曾在膀胱癌中报道(ETS1,GPRC5A,MKL1,PAWR,PITX2,RGS9BP)。ARID1A,GPRC5A和MLL2联合突变可显着增强“膀胱癌非干细胞”转化成“膀胱癌干细胞”能力。

这一研究成果利用单细胞MALBAC扩增技术结合全外显子测序技术详细描绘了膀胱癌干细胞的基因组学概况,实验性证实了“膀胱癌干细胞”起源于“膀胱癌非干细胞”这一科学问题,揭示了人类膀胱癌干细胞起源的遗传学基础,阐明了癌变细胞中关键突变(Driver mutation)如何调控膀胱癌干细胞的自我更新机制,对于人类膀胱癌的防治具有重要意义。

这一研究成果分别以Single-cell sequencing reveals variants in ARID1A, GPRC5A and MLL2 driving self-renewal of human bladder cancer stem cells 和Reply from Authors re: Xue-Ru Wu. Single-cell sequencing reveals variants in ARID1A, GPRC5A and MLL2 driving self-renewal of human bladder cancer stem cells 为题发表在国际泌尿科学学术刊物《欧洲泌尿学》(European Urology)上。前者的第一作者是中科院生物物理所李翀和微生物所杨昭,深圳大学教授吴松是通讯作者。后者的通讯作者是李翀和杨昭。

8.缺乏维生素D或可增加个体患膀胱癌的风险
新闻来源:Low vitamin D levels linked to increased risk of bladder cancer


近日,在英国布莱顿举办的内分泌学会年会上,来自华威大学的研究人员公布了他们的最新研究成果,研究者发现,维生素D的缺乏或许会增加个体患膀胱癌的风险,研究者后期还需要更多研究来对此进行证实,同时这项研究也指出了维持机体足够维生素D水平的重要性。

在那些阳光照射水平不足的国家中,仅仅从食物中人们就很难获取足够水平的维生素D,在英国五分之一的成年人都会出现维生素D缺乏症,而且五分之三的人群机体中维生素D的水平都较低,而且这种状况在深色皮肤的人群中尤为流行,在冬季,大约75%英国深色皮肤的人群都会出现维生素D的缺乏。这项研究中,研究者调查了维生素D和个体患膀胱癌之间的关系,研究人员对7项研究报告进行综合性分析研究,每一项报告中都对112至1125名参与者进行了研究,其中有5项研究都将较低的维生素D水平同个体患膀胱癌的风险增加联系了起来。

随后在单独的实验中,研究人员对膀胱移行上皮细胞进行了深入分析,结果发现,这些细胞能够激活并且对维生素D产生反应,随后就能够刺激机体产生免疫反应,研究者Rosemary Bland指出,这非常关键,因为在机体患癌之前免疫系统就能够通过鉴别异常细胞来有效预防癌症。

9.化疗竟是双刃剑!Nature子刊揭示化疗如何推动膀胱癌进化产生药物抵抗
doi:10.1038/ng.3692


化疗是治疗晚期膀胱癌的一线治疗选择,但是最近一项发表在国际学术期刊Nature Genetics上的最新研究表明,虽然化疗方法能够杀死大多数的癌细胞,但是同时也会推动剩下的尿路上皮癌细胞克隆发生遗传进化产生药物抗性。

来自康奈尔大学和特伦托大学的研究人员近来发现在病人进行化疗治疗后尿路上皮癌细胞会发生突变,这些突变为癌细胞提供了一种在化疗治疗中存活下来的进化优势。他们收集了32名晚期尿路上皮癌病人的肿瘤样本,这些病人处于疾病的不同阶段,然后利用全外显子测序技术对病人肿瘤样本的所有编码基因进行了测序分析。这32名病人中有28人在参与研究或参与研究后不久就出现了癌症转移,两名病人在死后6小时之内进行了尸检,研究人员从死亡病人身体的不同位置采集了组织样本。随后研究人员对比了未接受化疗治疗和接受化疗之后肿瘤细胞的基因序列,找出了这两种肿瘤细胞中相同和不同的基因突变。

研究人员发现上述两种肿瘤细胞大部分基因突变都不相同,肿瘤发生扩散之后肿瘤细胞会获得新的突变,与原位肿瘤也不相同,并且基因突变的出现一般发生在疾病发展的非常早期。这项研究对于开发靶向治疗方法具有非常重要的临床意义,临床上通常只对一个肿瘤位点进行基因组检测,无法捕获整个化疗治疗过程中肿瘤细胞的完整基因变化。

10.Cancer Cell:研究者发现早期膀胱癌的分子类型
doi:10.1016/j.ccell.2016.05.004


近日一项来自丹麦奥胡斯大学附属医院(Aarhus University Hospital)和奥胡斯大学研究显示,新的早期膀胱癌的分子亚型。这项研究结果能更好地解释某些膀胱癌的浸润性更强的原因,并为优化治疗方案提供了依据。

每年丹麦的膀胱癌新诊病例约为1900例。在诊断时,只发现了很多患者膀胱表面的肿块。这些患者在接下来的很长时间里,在不断接受检查的过程中总能发现很多新的肿块。有些患者会发展为浸润性疾病,可能需要切除肿块或接受化疗。

该研究小组由Torben ?rntoft和Lars Dyrskj?t教授领导,对丹麦、瑞典、新西兰、德国、西班牙和塞尔维亚的460例早期膀胱癌患者进行了分子机制的标记。研究者发现,根据早期膀胱癌的分子差异和疾病的发展特征可以划分为主要3种类型。这种划分对于评估风险和治疗选择均具有重要的意义。

研究者发现,来自可发展为浸润性疾病的高风险的分子组的膀胱癌携带某种基因突变和激活的某种分子通路,这些基因突变和分子通路在完全膀胱癌患者中常见。此外,研究者还发现,在86%的膀胱癌中,基因突变会影响基因组的结构调控。这种新的认识有助于我们利用新的药物进行靶向治疗。

11.ASCO2016:临床试验表明免疫治疗药物Nivoluma有助治疗晚期膀胱癌
新闻来源:Nivolumab immunotherapy helps patients with advanced bladder cancer


据来自美国德州大学MD安德森癌症中心的临床试验结果,免疫检查点阻断试剂(immune checkpoint blockade)nivolumab能够降低24.4%的转移性膀胱癌患者的肿瘤负荷,不论他们的肿瘤是否表达一种与该药物靶标相关联的生物标志物。这项研究将于2016年6月5日在美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)年度会议上发布。

这项I/II期临床试验对78名患者进行治疗:5人(6.4%)病情完全缓解;14人(18%)病情部分缓解,他们的肿瘤负荷降低了至少30%;22人(28.2%)病情稳定;30人(38%)病情恶化。

治疗相关副作用主要包括轻度疲劳、瘙痒、脂肪酶水平升高、皮疹、恶心、关节疼痛和贫血。在20.5%的患者体内发生III或IV级副作用。两名患者因与这种药物相关的不良事件而中断治疗。

在中位随访213天后,33.3%的患者继续接受治疗,45.6%的患者存活至少一年,Sharma认为这“好于我们在过去观察到的结果” 。

12.ASCO2016:药物Atezolizumab重新训练免疫系统高效地抵抗晚期膀胱癌
新闻来源:New drug 'retrains' immune system to fight aggressive bladder cancer

根据2016年6月5日在美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)年度会议上发布的一项国际临床试验的结果,一种利用免疫系统攻击肿瘤的新药高度有效地抵抗晚期膀胱癌。

作为这些最新研究发现的一部分,在119名接受实验性试药物atezolizumab注射的患者当中,有28人(占24%)的肿瘤萎缩了30%以上,而且阻止新的肿瘤生长。所有的这些病人接受这种药物注射作为他们对这种疾病的首次治疗。作为一类被称作检查点抑制剂(checkpoint inhibitor)的药物中的一员,atezolizumab(商标名为Tecentriq)是上个月被美国FDA批准销售的。

美国纽约大学朗格尼医学中心助理教授Arjun Balar博士说,“我们的新研究结果表明atezolizumab代表着膀胱癌治疗取得重大进展。”

13.ASCO2016:罗氏PD-L1免疫疗法Tecentriq一线治疗晚期膀胱癌显著缩小肿瘤体积
新闻来源:
Roche’s cancer immunotherapy Tecentriq (atezolizumab) shrank tumours in people with previously untreated advanced bladder cancer

瑞士制药巨头罗氏(Roche)近日在2016年第52届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了一项II期临床研究(IMvigor210)中PD-L1肿瘤免疫疗法Tecentriq(atezolizumab)用于既往未接受治疗(一线治疗)以及不适合顺铂为基础的化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者的的更新数据。数据显示,Tecentriq使24%(n=28)的患者肿瘤体积缩小,在实现缓解的患者中,在数据分析时,有75%(n=21)的患者继续对治疗缓解,中位缓解持续时间尚未达到。该研究中,7%(n=8)患者实现完全缓解(CR),中位总生存期(OS)为14.8个月。该研究中,Tecentriq的安全性与该研究的较早期分析数据一致,同时也与Tecentriq作为单药疗法的其他研究一致。

罗氏首席医疗官Sandra Horning表示,这些数据非常令人鼓舞,因为大约有一半的该类型膀胱癌患者无法耐受基于顺铂的化疗方案,而替代治疗选择所带来的持续缓解十分有限,我们非常高兴的是,大多数对Tecentriq治疗有缓解的患者在数据分析之时仍然继续缓解。(生物谷 Bioon.com)

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