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Cell:绘制出人基因组自我折叠的四维图谱

来源:本站原创 2017-10-14 20:16


图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.09.026。

2017年10月14日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国贝勒医学院、莱斯大学、斯坦福大学和布罗德研究所等研究机构的研究人员首次构建出高分辨率的人基因组折叠的四维图谱,这样当它随着时间的推移进行折叠时,就可对它进行追踪。这一发现可能会带来研究遗传疾病的新方法。相关研究结果发表在2017年10月5日的Cell期刊上,论文标题为“Cohesin Loss Eliminates All Loop Domains”。论文通信作者为贝勒医学院基因组结构中心主任Erez Lieberman Aiden博士。论文第一作者为斯坦福大学医学生、Aiden实验室成员Suhas Rao。

建立连接

几十年来,科学家们一直猜测,当人细胞对一种刺激作出反应时,在基因组中相隔很远的DNA序列元件快速地找到彼此,在染色体上形成环状结构。通过在空间上重排这些DNA序列元件,细胞能够改变哪些基因是有活性的。

在2014年,这些研究人员就已证实绘制这些环状结构是可能的。但是他们首次绘制的这些图谱是静态的,而不能够观察这些环状结构发生的变化。仍然不清楚的是,在细胞核拥挤的空间中,DNA序列元件是否足够快地找到彼此,从而控制细胞反应。

Rao说,“在此之前,我们能够绘制基因组在一种特定的状态下如何折叠的图谱,但是静态图谱的问题在于如果没有发生任何变化,就很难弄清楚它是如何发挥作用的。我们当前的方法更像是拍摄电影;当基因组的折叠消失和重新出现时,我们能够观察它们。”

黏连蛋白控制几乎所有的DNA环状结构

为了追踪这种折叠过程,这些研究人员首先破坏黏连蛋白(cohesin),即一种位于几乎所有已知的DNA环状结构周围的环形蛋白复合物。在2015年,他们已提出黏连蛋白通过一种挤压(extrusion)过程在细胞核中产生DNA环状结构。

Aiden博士说,他们在2015年提出的这种模型的一种至关重要的预测是在黏连蛋白不存在时,所有的DNA环状结构应当会消失。在这项新的研究中,Aiden、Rao和同事们对这种预测进行了测试。

Rao说,“我们发现当我们破坏黏连蛋白时,成千上万个DNA环状结构消失了。随后,当我们导入黏连蛋白时,所有的这些DNA环状结构又出现了,通常在几分钟内就完成了。这正是这种挤压模型所预测的那样,而且它提示着黏连蛋白沿着DNA移动的速度在任何已知的人蛋白中是最快的。”

环状结构VS成群序列元件

但是并不是所有的事情都像这些研究人员预期的那样发生。在某些情况下,DNA环状结构发挥的作用与这些研究人员预期的完全相反。

Aiden说,“当我们观察到基因组上的成千上万个DNA环状结构变得更弱时,我们注意到一种有趣的模式。有一些奇怪的DNA环状结构变得更强。随后,当我们导入黏连蛋白时,大多数DNA环状结构重新出现,但是这些异常的DNA环状结构再次做相反的事情:它们消失了。”

通过仔细观察这些图谱如何随着时间的推移发生变化,这些研究人员意识到挤压并不是将相隔远处的DNA序列元件连接在一起的唯一机制。第二种被称作区室化(compartmentalization)的机制并不涉及黏连蛋白。

Rao解释道,“我们观察到的第二种机制与挤压完全不同。挤压倾向于一次将两个DNA序列元件连接在一起,而且仅当它们位于同一条染色体上时。第二种机制能够将大群的序列元件彼此间连接在一起,即便它们位于不同的染色体上,也是如此。它看起来似乎与挤压一样快速。”

论文共同作者、布罗德研究所主任Eric Lander说,“我们正开始理解DNA序列元件在细胞核中连接在一起的规则。鉴于当这些序列元件随着时间的推移发生移动时,我们能够对它们进行追踪,其内在机制正开始变得更加清晰了。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Suhas S.P. Rao, Su-Chen Huang, Brian Glenn St Hilaire et al. Cohesin Loss Eliminates All Loop Domains. Cell, 5 October 2017, 171(2):305–320, doi:10.1016/j.cell.2017.09.026

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