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日本科学家发现 PUF60能调控乙肝病毒RNA表达

来源:药明康德 2017-10-13 14:51






乙型肝炎病毒(HBV)是具有部分双链松弛环状DNA基因组的包膜病毒。全球约有2.4亿人长期感染HBV。据估计,每年有100万人死于与HBV相关的严重肝脏疾病,如肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。核苷类似物和干扰素是目前治疗HBV感染者的主要药物,但是当病毒基因处于共价闭合环状(cccDNA)形式时,这些药物不能达到清除HBV的目的。

为了实现病毒学治愈,需要深入了解病毒复制、持久性和潜伏期的分子机制,以开发新型治疗方案。在HBV感染宿主后,病毒基因组被转运到细胞核并转化成cccDNA,用作合成病毒转录物的模板。4种病毒RNA(3.5kb, 2.4kb, 2.1kb和0.7kb)被转录。其中3.5kb RNA包括前核和前基因组(precore and pregenomic)RNA。近日,来自日本的研究者发现,名为PUF60的调控因子是HBV 3.5kb RNA转录和转录后步骤的通用调节剂,相关论文发表在《Scientific Reports》上。

PUF60是种剪切因子(splicing factor)以及U2小核糖核蛋白辅助因子(U2 small nuclear ribonucleoprotein auxiliary factor)。通过基因敲除和基因过表达实验,研究者发现PUF60通过与转录因子TCF7L2的相互作用,上调核心启动子活性;并且,PUF60能促进HBV的3.5kb RNA降解,以及抑制3.5kb RNA的剪接。

实验显示,当将1.24倍的HBV基因组导入能表达PUF60质粒的细胞时,与病毒复制对照细胞相比,在转染后1-2天,3.5kb RNA水平较高,但在PUF60表达后,3.5kb RNA降低。缺失突变分析显示,PUF60中的第二和第一个RNA识别序列(RNA recognition motifs, RRM)分别负责激活核心启动子和RNA降解。表达缺失第一个RRM的PUF60,会导致 HBV产量较高。

这项研究是首次发现宿主的因子不仅涉及正面调控病毒基因表达,而且能在相同病毒生命周期中进行负调控。进一步的研究可能揭示细胞抗病毒防御和病毒持久性的机制,给HBV感染者带来新疗法。(生物谷Bioon.com)




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