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Oncotarget:新型乳腺癌药物能击败诱发多种类型癌症的癌基因-Ras

来源:本站原创 2017-10-11 22:38

2017年10月12日 讯 /生物谷BIOON/ --很多科学家都认为,阻断癌基因Ras的功能是癌症治疗的“必杀技”,因为这些基因的突变会驱动癌症多种不同类型癌症的发展,人类机体中存在三种不同的Ras基因:H-Ras、K-Ras和N-Ras,这些Ras基因和癌症的发生直接相关;近日,一项刊登在国际杂志Oncotarget上的研究报告中,来自弗吉尼亚联邦大学Massey癌症中心的研究人员通过研究发现,一种批准的乳腺癌药物来那替尼(neratinib)不仅能够阻断Ras基因的功能,还能够阻断其它多个致癌基因的功能。

图片来源:Paul Dent, Ph.D

这项研究中,研究人员想通过研究确定是否药物来那替尼单独使用或同其它药物制剂联合使用,能够帮助杀灭非小细胞肺癌细胞(NSCLC),这类癌细胞会对药物阿法替尼(afatinib)产生耐药性,阿法替尼和来那替尼被认为能够抑制EGFR和HER2激酶的功能,这些激酶能够调节癌细胞的生长以及化疗耐药性;阿法替尼类似于来那替尼,然而来那替尼却能够不可逆地将其吸附到EGFR和HER2激酶上,这种吸附作用就能够永久阻断受体的功能,诱发细胞被靶向降解,如今研究者发现,药物来那替尼实际上能够杀灭对阿法替尼耐药的NSCLC细胞。 研究者Dent博士表示,当我们在显微镜下观察细胞时,我们能够看到来那替尼(而不是阿法替尼)能够促进较大的囊泡在细胞外膜附近形成,在这些囊泡中,我们发现,EGFR和HER2的受体会被破碎,但同时我们还发现了阴性的对照受体—c-MET;在科学研究中,阴性的对照实验常常并不会发挥作用,而且这就进一步验证了科学家们想要证明的实验结果。如果来那替尼能够在不吸附的情况下对c-MET进行破碎,那么获取其还会破碎其它的细胞膜蛋白。

研究人员所观察到的囊泡是自噬过程的一部分,自噬是一种天然的机制,其会破碎并且再循环细胞中多余的组分,由于其是一种膜蛋白,随后研究人员就开始对Ras进行研究,有证据显示,常用的癫痫药物丙戊酸能够影响细胞自噬的调节,因此研究者决定检测是否这种药物能够同来那替尼一起联合作用来阻断Ras的活性。

除了对阿法替尼耐药的NSCLC细胞外,研究人员还检测了丙戊酸和来那替尼联合对人类胰腺癌和卵巢癌衍生细胞上的作用效果,这些癌细胞中分别含有K-Ras突变及N-Ras突变。Dent表示,我们发现,药物来那替尼能够诱发细胞质膜出现一系列的“地震波”,不仅会促进ERBB家族受体(EGFF和HER2)降解,还会促使细胞膜中其它相关的受体被降解。我们计划进行额外的实验来更好地理解该过程。

本文研究还阐明了药物来那替尼其它临床用途,研究人员对乳腺癌动物模型进行研究发现,药物来那替尼能够增强以前建立的药物组合对乳腺癌的治疗效果,包括药物培美曲塞和索拉非尼,这些药物目前正在进行II期临床试验。最后研究者Dent说道,我们对相关的研究结果非常高兴,这项研究中我们发现了药物来那替尼能够帮助治疗多种类型癌症,同时还可以弥补当前的疗法,目前我们正在计划进行临床试验,并希望获得更多的资金支持。由于目前来那替尼和丙戊酸已经获得FDA批准,下一步我们将会将相关的研究结果快速转化到临床研究中去。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Laurence Booth, Jane L. Roberts, Andrew Poklepovic, et al. HDAC inhibitors enhance neratinib activity and when combined enhance the actions of an anti-PD-1 immunomodulatory antibody in vivo. Oncotarget (2017). DOI: 10.18632/oncotarget.21660

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