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Science:开发出抵抗流感病毒的广谱抑制剂

来源:本站原创 2017-10-11 21:08


图片来自Ian Wilson实验室的Rameshwar U. Kadam。

2017年10月11日/生物谷BIOON/---流感病毒可分为甲型流感病毒(简称甲流病毒)、乙型流感病毒、丙型流感病毒和近年来才发现的丁型流感病毒。就甲流病毒而言,它又可分为第1组(H1、H2、H5、H6、H11、H13和H16)、第2组(H8、H9和H12)、第3组(H3、H4和H14)和第4组(H7、H10和H15)甲流病毒。流感病毒每年导致全世界高达50万人死亡。

在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所(TSRI)和比利时杨森研发公司(Janssen Research & Development)的研究人员设计出能够中和一系列流感病毒毒株的人工肽分子。这些设计的肽分子有潜力被开发为靶向流感病毒的药物。相关研究结果于2017年9月28日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Potent peptidic fusion inhibitors of influenza virus”。论文通信作者为TSRI结构生物学教授Ian Wilson和杨森研发公司的Maria J. P. van Dongen。

这些开发出的肽分子阻断大多数传播的第1组甲流病毒(group 1 influenza A virus)的传染性,包括H5N1,即在亚洲已导致上百人感染和死亡的一种禽流感病毒毒株;在2009~2010年导致全球流行病的H1N1猪流感病毒毒株。

这些研究人员设计了这些肽分子来模拟两种近期发现的“超级抗体(super-antibodies)”的病毒结合区域。已知这两种超级抗体能够中和几乎所有的甲流病毒毒株。抗体是一种大分子蛋白,它的生产成本很高,因此通过注射或灌注加以给送。然而,“这项研究开发的这些肽分子有潜力在未来成为作为丸剂加以给送的药物”。

Wilson说,“我们的研究结果证实,制造出在本质上发挥这些大分子广泛中和抗体发挥的作用的小分子是一种非常令人兴奋的且有前景的抵抗流感病毒的策略。”

这两种被称作FI6v3和CR9114的抗流感病毒超级抗体分别是在2011年和2012年发现的。从那以后,Wilson实验室与杨森研发公司和全世界的其他结构生物学实验室一道在原子分辨率下绘制出这两种广泛中和抗体和其他的广泛中和抗体如何结合到流感病毒上。

近期,来自美国华盛顿大学的David Baker领导的一个研究团队利用这些抗体结构数据来设计新的小于这些抗体的蛋白,而且这些蛋白以一种类似的方式结合到流感病毒上,并且中和一系列流感病毒毒株。在这项新的研究中,来自TSRI和杨森研发公司的研究人员旨在开发更小的靶向流感病毒表面上相同靶区域的非蛋白分子。

在经过几轮分子设计和合成、病毒结合测试和原子水平上的结构评估之后,这些研究人员开发出一组由四种肽分子组成的肽,每种肽分子具有环状的结构,而且作为潜在的流感病毒阻断分子很好地发挥着作用。

这些肽分子对一系列第1组甲流病毒具有很强的结合亲和力,而且在实验室实验中具有强效地中和这些病毒感染的能力。

这些肽分子也整合了在天然蛋白中没有发现的氨基酸构成元件。它们的非天然氨基酸和它们的环状结构使得它们相对而言抵抗能够快速地清除血液中的肽类药物的酶。在这四种肽分子中,一种最为优化的被称作P7的肽分子当接触小鼠或人血浆时或者当被注射到小鼠体内时,能够存活数小时。

Wilson实验室博士后研究员Rameshwar U. Kadam说,“这些肽分子具有药物类似的稳定性,而且将是在动物模型中进一步测试抗病毒功效的合适候选药物。”Kadam和杨森研发公司首席科学家Jarek Juraszek是这篇论文的第一作者。

这些肽分子,就像旨在模拟的这两种超级抗体那样,结合到一个位于流感病毒的主要包膜蛋白血凝素(hemagglutinin)下面部分上的被称作疏水性茎沟(hydrophobic stem groove)的位点上。在这个位点上的分子结构在流感病毒毒株之间并不会发生很大的变化,这是因为它在一种形状改变的过程中发挥着至关重要的作用。这种形状改变的过程允许流感病毒穿透宿主细胞,启动感染。通过结构评估,Kadam发现这些肽分子阻止这种形状改变,因而阻止穿透宿主细胞。

Kadam说,“一种靶向感染第一阶段的药物将是对现存的靶向感染后期阶段的抗流感病毒药物的补充。”

这些肽分子并不像它们模拟的这两种超级抗体那样全面地结合到它们的病毒靶标上。比如,对第2组甲流病毒而言,这些肽分子缺乏这两种超级抗体推开或躲避位于血凝素表面上的阻断靶位点关键部分的糖分子的能力。然而,Kadam说,进一步的研究可能开发出抵抗第1组甲流病毒、第2组甲流病毒和甚至乙型流感病毒的肽分子。

Kadam说,“我们能够利用抗体表面上的结构信息制造更小的分子,这些分子具有几乎相同的结合亲和力和中和流感病毒的广谱性。”

Wilson说,“在这个领域里,人们之前对我们能够利用这些小分子获得如此好的结果持怀疑态度,但是这项研究证实我们能够做到这一点。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Rameshwar U. Kadam, Jarek Juraszek, Boerries Brandenburg et al. Potent peptidic fusion inhibitors of influenza virus. Science, Published online:28 Sep 2017, doi:10.1126/science.aan0516



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