微生物组

从人体微生物组计划(2007年)到国家微生物组计划(2016年),美国酝酿了十年,各国也对微生物组研究投入了大量努力。微生物组学研究发展非常快,肠道微生物组与人体的多种疾病相关联,深刻影响了疾病的治疗和临床研究,包括体重、糖尿病、免疫系统、肠道疾病、代谢疾病、炎症、心脏病、大脑神经系统等等,被认为是人体的“第二基因库”。

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细菌对人体健康的“利”与“弊”

来源:本站原创 2017-10-08 15:00

2017年9月13日讯 /生物谷BIOON/ —本期为大家带来的是细菌与机体健康相关领域的最新研究成果,希望读者朋友们能够喜欢。


DOI: 10.1016/j.neo.2017.08.004 



最近,来自Harold C. Simmons癌症综合研究中心的研究者们针对恶性黑色素瘤患者的研究成果表明,肠道内存在特定微生物的患者会对癌症免疫疗法产生较好的反应。

过去40年来,癌症黑色素瘤的病例有着显著的增加,同时,癌症免疫疗法的问世也提高了恶性黑色素瘤患者的存活时间。然而,仍有一半左右的患者在治疗之后会出现复发的情况。

研究者们通过对39名接受免疫疗法的癌症患者的肠道微生物进行分析,发现其中一类微生物的含量与患者接受免疫治疗之后的反应存在明显的相关性。

"我们的研究表明,肠道中存在的这种益生菌会优化免疫检查点抑制剂的抗癌效果。这些细菌能够刺激免疫系统,从而帮助其提高对癌细胞的杀伤能力",该文章的通讯作者,来自微生物学系的副教授Andrew Koh博士说道。

Zix公司(为银行与医疗机构提供电邮加密服务)的前任CEO Rick Spurr参与了这一临床试验。他早前被诊断患有恶性黑色素瘤。之后,Spurr先生接受了每两周一次的nivolumab(一种免疫检查点抑制剂)治疗。

在这项研究中,研究者们发现Spurr先生的肠道微生物组中存在一些有益的细菌。经过分析,研究者们鉴定出了具体的细菌类型:

Bacteroides thetaiotaomicron
Faecalibacterium prausnitzii
Holdemania filiformis

以上三种细菌均为健康人小肠中存在的正常菌群。

下一步,研究者们计划在更大规模的样本群体中验证上述结果。相关结果发表在最近一期的《Neoplasia》杂志上。




DOI: 10.1186/s40168-017-0300-8 



最近,来自弗吉尼亚理工大学的研究者们揭示了酸奶中的一类益生菌是如何缓解狼疮病患者的病情的严重程度的。来自生物医学科学与病理学系的助理教授Xin Luo等人基于此前在乳酸菌方面的研究进展,研究了该类细菌在自体免疫疾病(例如狼疮病)中的作用机制。

“在我们2014年的文章中,我们发现患有狼疮病的小鼠体内的乳酸杆菌的水平有明显的下降,从而我们猜想通过提高该类细菌的比例或许能够起到缓解病情的作用”。狼疮病是一类能够引发慢性疲劳、关节疼痛、皮疹、发热、肾脏衰竭甚至死亡。美国境内有大约300万人受到狼疮病的影响。Luo等人的这一研究则专注于狼疮病引发的肾脏炎症反应。根据专门研究机构的报道,狼疮病引发的肾脏炎症反应会在狼疮病症状出现5年之内发生,有40%的患者会出现肾脏炎症的情况。

“此外,我们发现通过增加饮食中乳酸杆菌的含量,能够对雌性小鼠的病情起到影响,而雄性小鼠则没有明显影响。我们认为睾酮会抑制益生菌的作用。这是此前研究所没有发现的”。

尽管上述研究仅仅局限于患有肾脏炎症反应的狼疮病小鼠,需要更多的研究去证实乳酸杆菌是否对人类患者具有相似的效果。但Luo等人则认为在饮食中补充乳酸菌是有百利而无一害的。
相关研究题目为:“Control of lupus nephritis by changes of gut microbiota”,发表在最近一期的《Microbiome》杂志上。





虽然激活米色脂肪进行产热是治疗肥胖相关疾病的一个很有前景的方法,但是目前仍然缺少可以应用于人类,通过诱导米色脂肪产生来治疗肥胖的药物。隔日饥饿(断食)是控制体重的一个有效的天然方法,但是这种方法能够发挥有效作用的机制仍然没有得到很好的了解。

在最近发表在国际学术期刊Cell Metabolism上的一篇文章中,来自美国NIH国家癌症中心的研究人员对隔日断食帮助控制体重的原因进行了深入探讨,文章第一作者为湖南师范大学李国林副教授。

在这项研究中,研究人员首先证实隔日断食的方法能够刺激白色脂肪组织内形成具有棕色脂肪细胞特征的米色脂肪,并且能够显著地改善肥胖状态、胰岛素抵抗和脂肪肝。

研究人员进一步发现隔日断食能够导致小鼠的肠道菌群组成发生改变,导致细菌的发酵产物——醋酸和乳酸的合成量增加,同时米色脂肪细胞中单羧酸转运蛋白1(Mct1)的表达量也会出现上调。他们还发现清除小鼠肠道中的细菌之后,小鼠会抵抗隔日断食诱导的白色脂肪棕色化现象,而将进行了隔日断食处理的小鼠的菌群再移植到清除了肠道细菌的小鼠体内会激活棕色化过程并改善小鼠的代谢状态,这进一步表明这种方法诱导米色脂肪细胞的形成依赖于肠道菌群的作用。

肥胖的危害在于诱发代谢疾病、心血管疾病和癌症等疾病的发生,在目前缺少有效的减肥药物的情况下,控制饮食结合合理运动能够达到比较好的效果。现在已经有一些养生爱好者会通过断食的方法进行身体代谢的调节,而该研究从科学的角度深入阐述了隔日断食如何影响代谢健康。不过必须指出该研究仍然以动物小鼠为研究对象,文章结果尚无法完全复制到人体,因此读者不要盲目尝试,想减肥还是要记住六字箴言“管住嘴,迈开腿”。



doi:10.1126/science.aah5043



针对化疗药物有时并不有效的原因,我们如今有一种新的解释:细菌。在一项新的研究中,来自美国和以色列的研究人员描述了他们的发现:某些细菌能够在人胰腺瘤内发现到。这一发现进一步证实这些细菌中的一些含有一种让被用来治疗多种癌症(包括胰腺癌)的常见药物失效的酶。通过以癌症模式小鼠为研究对象,他们证实在化疗的基础上进行抗生素治疗可能显著地优于单纯的化疗。相关研究结果发表在2017年9月15日的Science期刊上,论文标题为“Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine”。论文通信作者为以色列魏茨曼科学研究所分子细胞生物学系的Ravid Straussman博士。

Straussman解释道,他们发现的细菌在肿瘤内存活,甚至在肿瘤细胞内存活。“鉴于这种话题如此之新,我们首先利用不同的方法证实细菌真地存在于肿瘤中。随后,我们决定研究这些细菌可能对化疗的影响。”

这些研究人员从胰腺癌患者的肿瘤中分离出细菌,并且测试了它们如何影响胰腺癌细胞对化疗药物吉西他滨(gemcitabine)的敏感性。确实,这些细菌中的一些阻止这种药物发挥作用。进一步的研究证实这些细菌代谢这种药物,使得它没有疗效。他们能够发现导致这种现象的细菌基因,即一种被称作胞苷脱氨酶(cytidine deaminase, CDD)的基因。他们证实CDD基因存在两种形式:一种较短的形式和一种较长的形式。仅携带着CDD基因较长形式的细菌能够让吉西他滨失活。这种药物对这些细菌没有明显的影响。

这些研究人员研究了100多种人胰腺瘤样品,证实这些携带着CDD基因较长形式的特定细菌确实在患者的胰腺瘤中存活。他们也利用多种方法可视化观察到人胰腺瘤内的这些细菌。这是至关重要的,这是因为细菌污染是实验室研究的一个真正存在的问题。

说来也奇怪,正是早前发生的细菌污染导致Straussman和他的团队开展当前的这项研究。他的团队之前一直在寻找癌症环境中的正常细胞导致化疗药物抵抗性的证据。在测试很多正常的未癌变的人细胞对癌细胞的化疗药物敏感性的影响时,他们发现一种特定的正常人皮肤细胞样品使得胰腺癌细胞对吉西他滨产生抵抗性。他们将这种抵抗性产生的原因追踪到之前碰巧污染过这些皮肤细胞的细菌。Straussman说,“我们差一点将它扔掉了,但是我们随后决定追踪它。”在揭示这些细菌如何降解这种药物之后,他开始想要知道其他的细菌是否可能具有一种类似的让这种药物失活的机制,以及这些细菌是否可能在人肿瘤内发现到。

在这项新的研究中,利用两组细菌---那些含有CDD基因较长形式的细菌和那些CDD基因已被敲除的细菌---针对癌症模式小鼠进一步开展实验。当让这些小鼠服用吉西他滨时,仅那组携带着完整CDD基因的细菌表现出抵抗性。在利用抗生素进行治疗之后,这组细菌也对这种化疗药物作出反应。

很多问题仍然存在着,而且Straussman团队如今正在寻思细菌是否可能在其他的癌症中发现到,而且如果确实如此,那么它们可能如何影响胰腺癌和它对其他的抗癌药物(包括一类新的免疫介导的抗癌药物)的敏感性。



DOI: 10.1073/pnas.1705599114



诸如1型糖尿病等自身免疫疾病会受到机体基因的控制,因此研究人员非常想寻找到底是哪种因素会引发1型糖尿病,近日,来自耶鲁大学的研究人员通过研究就发现了直接的证据,研究人员表示,诸如生活在机体肠道中的微生物菌群等环境因素或能影响个体1型糖尿病的发生。

相关研究刊登于国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上;为了阐明肠道微生物和糖尿病之间的关联,研究人员通过让非肥胖的糖尿病小鼠与携带微生物菌群发生改变的动物共同“居住”来对小鼠机体中的肠道菌群进行修饰,他们发现,共同居住的非肥胖糖尿病对糖尿病的易感性较低,这种共同居住能够增加小鼠肠道中名为调节性T细胞的免疫细胞的数量,从而就能够给小鼠机体带来一定健康益处。

利用能够治疗人类糖尿病的的抗体来治疗小鼠,研究者同样也观察到小鼠机体中调节性的T细胞水平增加了,而且这些T细胞具有一定的活性,能够迁移到机体炎性组织中,并且能够抑制引发1型糖尿病的病态T细胞的活性。

研究者Hua Yu说道,本文研究发现或能帮助我们通过增强肠道相关组织中保护性T细胞的水平,从而新型疗法来治疗1型糖尿病及其它自身免疫疾病。这些策略包括膳食、益生菌或药物学治疗手段等,比如,研究人员能够对患者的饮食进行改变使其富含有益细菌,同时增强肠道中调节性T细胞的水平,这对于有效管理1型糖尿病患者而言非常重要。



DOI: 10.1002/hep.29327



药物会在肝脏被各种酶分子分解变成代谢物随后通过排泄途径以粪便和尿液的形式排除,除此之外药物还会在肠道细菌的作用下发生化学反应,这是一条非常重要的途径但是经常被忽视。在一项新研究中,科学家们发现肠道菌群可能会选择性的改变药物的分解过程,这会引起一些病人发生药物诱导的肝损伤,服用药物以后产生意想不到的副作用。对该过程的发现和了解将有助于开发新的策略改善药物治疗效果减少药物副作用。

在这项研究中,研究人员对一种叫做tacrine的阿尔茨海默病治疗药物进行了研究,这种药无可能引起肝脏损伤。“肠道微生物对药物命运的影响只在市场上的一小部分药物中进行过研究。目前还不太清楚肠道菌群对于不同病人服用同一种药物产生的应答差异到底有何贡献。了解病人对药物治疗的应答差异具有重要的临床意义,也为药物开发和病人病情管理提出了重要挑战。”文章作者Eric Chan教授这样说道。

研究人员发现受药物诱导肝损伤影响的大鼠会经历一个叫做“增强型肠肝循环”的过程,意思就是胆汁中排泄的药物代谢物会被肠道细菌重新变成药物并被肠道再次吸收。研究人员发现在发生药物诱导肝损伤的大鼠肠道中,与药物重新转变过程有关的某一种特定细菌会有更高的丰度。如果使这种细菌失去活性,肝脏的损伤就会减轻。

这项研究首次证实了肝肠微生物群体会对tacrine造成的肝脏损伤产生影响。虽然只对tacrine这一种药物进行了研究,这一发现也会对分析其他药物的副作用有重要启示。(生物谷Bioon.com)

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