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Nature:重大发现!揭示细胞质中的染色质触发炎症机制

来源:本站原创 2017-10-05 23:32


图片来自Nature, doi:10.1038/nature24050。

2017年10月5日/生物谷BIOON/---应激(stress)---广义上的定义---能够对人体产生极其有害的影响。即使单个细胞也有自己的处理环境应激(如太阳紫外线辐射或细菌)的方法。在一项新的研究中,来自美国、中国和英国的研究人员发现在癌症和老化(aging)的情形下,对被称作衰老(senescence)的应激作出的反应能够触发细胞停止分裂。他们的研究可能有望治疗炎症相关疾病。相关研究结果于2017年10月4日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Cytoplasmic chromatin triggers inflammation in senescence and cancer”。论文通信作者为美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Shelley Berger教授和英国格拉斯哥大学医学、兽医和生命科学学院的Peter D. Adams教授。

衰老、炎症、癌症和老化之间的关系是复杂的,但是论文第一作者、美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院细胞与发育生物学系研究员Zhixun Dou博士在他的大部分职业生涯中都在梳理这些细节。Dou在Berger实验室工作。

人细胞有很复杂的方法来保护自己不发生癌变。一种方法就是通过衰老迫使“过早老化(premature aging)”。衰老是一种诱导细胞停止生长的过程。尽管衰老抑制癌症,这是生理平衡一种好的方面,但是它也有不好的一面。衰老与正常的老化相关联,而且衰老的细胞在老化的组织中积累。这种积累通过触发过度炎症(hyper-inflammation)来损害健康组织。这种过度炎症最终导致癌症、心脏病和神经退化等年龄相关疾病。在未来开发疗法的总体思路是制造一种小分子,它能够阻止衰老的不好的一面,以便治疗年龄相关疾病,尤其是那些与慢性炎症相关的疾病。

Berger说,“染色质---细胞核中的结构,基因位于其中---传统上被视为一种停留在细胞核中调节基因表达的细胞组分。我们发现了从衰老细胞的细胞核中断裂下来的位于细胞核之外的染色质片段。”

Berger、Dou和同事们发现这些不受控制的染色质片段激活一种被称作cGAS-STING的DNA检测通路,即一种位于细胞核外的因限制微生物(如细菌或病毒)感染而闻名的机制。在衰老和老化的情形下,机体自身的泄露到细胞核外的染色质被细胞解读为类似于微生物感染的“危险信号(danger signal)”。这些错位的染色质片段和细胞对它们作出的反应最终导致炎症。

Dou说,“尽管短期的炎症能够阻止癌症起始,但问题是长期的慢性炎症能够导致组织破坏、老化,甚至反常地能够有助癌症生长和扩散。”

在这项新的研究中,这些研究人员使用了DNA损伤剂和激活的癌基因等应激物(stressors),而且细胞自然地衰老时,会利用这些应激物发出警报。细胞以两种方式作出反应:通过衰老永久性地关闭细胞复制;触发报警系统发出警报来召唤免疫系统清除这些受损的衰老细胞。免疫系统也必须保持平衡:虽然它的目的在于协助清除受损的细胞,但是如果不加以控制的话,那么免疫系统带来的伤害大于它带来的好处。

因接触一种诱导癌症的应激而缺乏主动报警系统的小鼠不会召唤免疫系统来帮助。这会产生问题,这是因为受损的细胞会引起遭受损伤的小鼠产生肿瘤。然而,当正常的小鼠接触诱导老化的应激物时,衰老细胞的堆积促进持续调用免疫细胞,从而导致慢性炎症,这最终导致组织损伤和过早老化。在遭受辐射应激几个月后,具有主动报警系统的正常小鼠的毛发大量灰化,这是哺乳动物老化的一种症状,正如人类在老年时具有灰色的头发。与此形成鲜明对比的是,没有这种报警系统的小鼠在遭受辐射后仍然具有黑色的毛发。Dou说,“这是炎症的好的一面和不好的一面的一个生动例子。”

这些研究人员认为,寻找靶向始终处于开启状态的炎性通路的分子可能有望治疗与多种疾病(特别是老化方面的疾病,如关节炎、动脉粥样硬化、神经退化、肥胖,甚至可能是头发灰白和脱发)相关的慢性炎症。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Zhixun Dou, Kanad Ghosh, Maria Grazia Vizioli et al. Cytoplasmic chromatin triggers inflammation in senescence and cancer. Nature, Published online 04 October 2017, doi:10.1038/nature24050

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