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Nature:揭示两种蛋白促进神经元功能保持稳定机制

来源:本站原创 2017-10-04 21:30



2017年10月4日/生物谷BIOON/---在持续10多年的实验中,通过开展成千上万次测量之后,来自美国加州大学旧金山分校的研究人员发现两个分子搭档在突触中相互作用,从而维持稳定的神经元功能。他们说,这项研究能够解释大脑如何能够在几十年的时间里高效地和可预测地发挥功能,并可能为一系列神经疾病和精神疾病(包括自闭症、精神分裂症、创伤后应激障碍和成瘾)提供一种新的治疗方法。相关研究结果于2017年9月27日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Retrograde semaphorin–plexin signalling drives homeostatic synaptic plasticity”。

每当我们学习一种新技能,养成一种新的习惯,或者经历一种情感体验时,我们的大脑就会注意到它的神经回路就会发生变化。但是大脑的被广为宣扬的“可塑性”只是故事的一部分:如果一切都在不停地变化,那么我们如何能够维持让我们成为我们自己的记忆、技能和知识?这些研究人员说,可塑性仅在可预测的稳定的背景下才有价值,而那些威胁着这种稳定的因素---从出生时存在的基因突变到创伤、药物滥用和衰老等生活经历---都有潜力触发脑功能障碍。

在这项新的研究中,通过研究果蝇,这些研究人员证实当神经通信通过实验手段加以干扰时,两种被称作轴突导向蛋白(semaphorin)和神经丛蛋白(plexin)的蛋白触发一种快速地恢复正常功能的补偿反应。鉴于果蝇神经通信的基本方面与人类相同,他们说,这种新发现的稳定系统也能够在人的一生当中发挥作用,以便抵抗神经系统中发生的任何一种扰动。

论文通信作者、加州大学旧金山分校知名的医学教授Graeme Davis博士说,“当遭受干扰时,这一系统能够让神经功能保持稳定。如果你破坏了这种稳定系统,那么你就不再那么抵抗干扰,不论这种干扰是环境毒素、基因突变、感染还是损伤。因此,我们正在设想一种完全不同的疾病治疗方法---通过让神经系统更加抵抗致病性的干扰来减轻疾病的严重程度。”

轴突导向蛋白与神经丛蛋白协同发挥作用

大约在20年前,轴突导向蛋白与神经丛蛋白首先是在果蝇中发现的,但是发挥着不同的作用---当神经系统在发育期间自我形成神经连接时,作为指导分子协助神经元发现它们的正确靶标。但是这两种分子在成熟的充分形成神经连接的大脑中仍然存在,而且科学家们也不知道其中的原因。这项新的研究证实这种对正常的大脑发育至关重要的轴突导向蛋白-神经丛蛋白信号系统改变用途,即在成年的神经系统中作为稳态调节器(homeostat)发挥作用。

Davis和他的团队利用果蝇中得到充分研究的肌肉神经接点(neuromuscular junction, NMJ)开展研究。在NMJ中,单个神经细胞能够给单个肌肉细胞发送信号。鉴于很容易对NMJ中的神经-肌肉通信进行定量测定,Davis团队能够一遍又一遍成千上万次地进行测量,以便寻找可能干扰稳态控制的基因突变。在经过10多年的这类实验之后,他们发现位于这种肌肉神经接点两个相对边的一对匹配的分子:轴突导向蛋白与神经丛蛋白,在这个过程中发挥着至关重要的作用。

当这些研究人员通过化学手段干扰NMJ中的突触,即利用一种神经毒性的化合物降低它的信号强度时,轴突导向蛋白将来自肌肉细胞的信号发回给神经细胞末梢上的神经丛蛋白。这会促进更多的神经递质释放,因而准确地恢复神经和肌肉之间正确的通信强度,从而保持稳定。

Davis说,“这是首次发现维持神经元能够稳定的相干信号系统。这是一项重大的进步,但是仍有大量工作要做。迄今为止,我们还不知道如何启动这个信号系统和如何控制它的强度,更不用提在未来研究它与哺乳动物大脑疾病之间的关联性。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Brian O. Orr, Richard D. Fetter & Graeme W. Davis. Retrograde semaphorin–plexin signalling drives homeostatic synaptic plasticity. Nature, Published online 27 September 2017, doi:10.1038/nature24017

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