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Nature:黑色素瘤抵抗现存的组合疗法之谜

来源:本站原创 2017-10-03 13:23


图片来自Yueyao Zhu and Wei Guo。

2017年10月3日/生物谷BIOON/---在2014年,针对转移性黑色素瘤患者的新组合疗法因有助延长这些患者的寿命而上市。然而不幸的是,在经过几个月的治疗后,几乎接受这种治疗方案的所有患者最终都复发了。

在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学、威斯达研究所和中国杭州师范大学、北京大学等研究机构的研究人员揭示出为何这些复发会发生。尽管这些组合疗法阻断癌细胞用来促进它们生长的主要通路,但是这些癌细胞像绕道的车辆那样绕过这种阻断,利用其他的通路继续生长和扩散。这些由PAK酶家族控制的平行通路为治疗黑色素瘤提供有吸引力的新靶标。相关研究结果于2017年9月27日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“PAK signalling drives acquired drug resistance to MAPK inhibitors in BRAF-mutant melanomas”。论文通信作者为来自宾夕法尼亚大学的Wei Guo、Xiaowei Xu和来自威斯达研究所的Meenhard Herlyn。论文第一作者为来自宾夕法尼亚大学的Hezhe Lu、Shujing Liu和来自威斯达研究所的Gao Zhang。

Guo说,“这些肿瘤细胞是聪明的。一旦这些组合疗法首先阻断这种主要的通路,其他的通路就能够被激活,从而导致更为侵袭性的疾病。”

Herlyn说,“我们的发现为抵抗黑色素瘤细胞重新连接它们的信号网络的能力提供了一种可能的迂回策略。当癌症变聪明时,我们必须变得更加聪明。”

大约一半的黑色素瘤归因于基因BRAF发生突变。当发生突变时,在被称作MAPK/ERK通路的信号级联反应中发挥作用的酶BRAF变得过度活跃,从而导致细胞生长增加(这是癌症的一种特征)。相应地,药物已被开发出来抑制BRAF。这些药物已取得适度的成功,但是一些患者完全不会作出应答,而且那些作出应答的患者几乎不可避免地产生耐药性。

为了提高这些BRAF抑制剂的效果,人们最近开发出一类新的药物(即MEK抑制剂)来阻断一种在BRAF/MEK下游发挥作用的酶。将BRAF抑制剂与MEK抑制剂组合使用给晚期黑色素瘤患者提供迄今为止最佳的治疗方案之一。但是正如BRAF抑制剂那样,这种组合疗法的效果是短暂的。

几年前,在细胞培养测定中耐药性黑色素瘤细胞比它们的亲本细胞更具侵袭性的发现深深吸引了Guo和他的博士后研究员Lu。为了发现这种耐药性是如何发生的,Guo、Lu与Xu、Herlyn和同事们一道研究了这两种肿瘤细胞系和来自在仅接受BRAF抑制剂治疗或者接受BRAF/MEK抑制剂组合治疗之前和之后的黑色素瘤患者的肿瘤活组织样品。正如其他的研究团队之前证实的那样,他们发现仅接受BRAF抑制剂治疗似乎会让ERK重新激活。ERK位于MAPK通路的BRAF节点的下游。

但是在很多肿瘤细胞系和对这种组合治疗产生抵抗性的患者样品中,这些研究人员观察到不同的情形发生:ERk并未被重新激活,相反,他们发现一种被PAK酶控制的平行通路被激活。

Guo说,“我们发现在很多患者中,不仅PAK被激活,而且位于PAK下游的靶标也被激活。”

让对这种组合疗法产生抵抗力的肿瘤细胞接受PAK抑制剂治疗会降低它们的生长能力。当这些研究人员反其道而行之(即在一种转移性黑色素瘤细胞系中激活PAK蛋白)时,他们发现这些肿瘤细胞对MAPK通路的抑制剂产生更强的抵抗力。

这些研究人员发现,PAK蛋白通过在几种不同的促进细胞周期推进和抑制细胞凋亡的通路中发挥作用,允许黑色素瘤茁壮成长。

有趣的是,癌症研究人员此前曾试图将阻断PAK作为一种抗肿瘤策略,仅发现这似乎并没有阻止黑色素瘤进展。

Guo说,“这似乎表明仅当ERK通路被抑制时,Pak才变得有活性。随后就可利用PAK抑制剂加以治疗,就可观察到效果出现。”

Xu说,“我们的发现有可能指导靶向PAK的新药物开发工作。”

展望未来,这些研究人员有望将靶向PAK作为一种靶向黑色素瘤的新方法。他们正在追踪研究PAK下游的一些平行通路,以便确定它们如何发挥作用,同时也正在研究将免疫疗法用于黑色素瘤治疗。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Hezhe Lu, Shujing Liu, Gao Zhang et al. PAK signalling drives acquired drug resistance to MAPK inhibitors in BRAF-mutant melanomas. Nature, Published online 27 September 2017, doi:10.1038/nature24040

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