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重磅级文章解读近年来昼夜节律钟突破性研究进展

来源:本站原创 2017-10-03 20:19

2017年10月3日 讯 /生物谷BIOON/ --北京时间10月2日下午17:30,2017年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,来自缅因大学的研究者Jeffrey C. Hall, 布兰迪斯大学的研究者Michael Rosbash和洛克菲勒大学的研究者Michael W. Young因发现控制昼夜节律的分子机制而获得此奖。

近年来,在昼夜节律钟(生物钟)研究领域,科学家们取得了众多突破性的成果,本文中,小编就对相关研究进行整理,分享给各位!

【1】Science:重磅!机体生物钟能够同微生物组相互作用来促进机体变胖

DOI:10.1126/science.aan0677

日前,一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自德州大学西南医学中心(UT Southwestern Medical Center)的研究人员通过研究阐明了肠道菌群如何同机体生物钟相互作用来促进机体脂肪的堆积。在对小鼠的研究中,研究人员表示,相关研究或有望帮助开发抵御肥胖的新型疗法;研究者发现,肠道微生物组(肠道菌群)能够通过侵入肠道内壁细胞中改变这些细胞的生物钟功能来调节机体对脂肪的摄入和储存。

研究者Lora Hooper说道,相关研究揭示了一种新型机制,即肠道微生物菌群能够调节机体组分,并且能够建立生物钟转录因子NFIL3作为微生物菌群、生物钟和宿主机体代谢之间的必要分子关联。人类的肠道中聚集着亿万个细菌,这些细菌菌群能够帮助机体消化食物、保护机体免于感染以及产生特殊的维生素;大量研究证据表明,肠道中的特定细菌能够促进机体体重增加,尤其是当我们摄入高脂肪、高糖分的西方模式饮食时。

肠道微生物组被认为是一种环境因素,其能够影响哺乳动物机体中能量的获取以及机体脂肪的积累,目前研究人员并不清楚控制机体微生物组和机体组分之间的关联,研究者Hooper长期培养着机体缺失微生物组的无菌小鼠品种,对这些小鼠进行研究或许就是一个新的研究出路。她表示,缺失微生物组的小鼠往往能够摄入更多高脂肪的西方模式的饮食。

【2】两篇Cell证实低热量饮食通过生物钟重编程阻止衰老

doi:10.1016/j.cell.2017.07.042    doi:10.1016/j.cell.2017.07.035

研究衰老如何影响生物钟控制代谢通路的科学家们发现低热量饮食(low-calorie diet, 也译作低卡路里饮食)有助让这些能量调节过程运转,并且有助让身体更加年轻。

在一项新的研究中,美国加州大学尔湾分校表观遗传学与代谢中心主任Paolo Sassone-Corsi和同事们揭示出作为生理衰老(physiological aging)的结果,生物钟(或者说昼夜节律)如何发生变化。这种生物钟控制的直接与这种衰老过程相关联的通路是建立在细胞内高效的能量代谢的基础上的。相关研究结果发表在2017年8月10日的Cell期刊上,论文标题为“Circadian Reprogramming in the Liver Identifies Metabolic Pathways of Aging”。

Sassone-Corsi团队获得相同的一组小鼠在6个月大和18个月大时的肝脏组织样品,随后开展测试。细胞内的能量代谢处于精准的生物钟控制之下。

【3】Immunity 重磅!生物钟控制淋巴细胞运动及免疫反应强度

DOI:10.1016/j.immuni.2016.12.011

慕尼黑大学(LMU)的研究人员首次发现生物钟可以控制淋巴细胞运动,因此一天中不同时间点免疫系统对病原体产生的免疫反应强度不同,这可能有助于优化疫苗的使用。

淋巴细胞在身体适应性免疫过程中发挥着重要作用,而适应性免疫对识别和清除细菌及病毒病原体至关重要。淋巴细胞在血液和淋巴系统中循环,并且它们根据生理节律运动,这种节律与日夜交替同步,周期接近24小时。LMU的生理学家Christoph Scheiermann和David Druzd在最新一期《Immunity》上发表研究表明一天中不同时间点的适应性免疫反应的强度不一样。他们是合作研究中心914的成员,这个中心由德国科学基金会(DFG)资助,致力于分析白细胞在人体内的运动模式。

受欧洲研究委员会启动研究基金和DFG的资助,Christoph Scheiermann博士开始研究这些细胞如何在身体内循环以监视入侵的病原体及病变的细胞,以及淋巴细胞运动如何调节免疫反应。

【4】Cell:特殊“生物钟”可促进细胞分裂周期的运行

doi:10.1016/j.cell.2016.02.060

细胞每分裂一次,就会复制一次DNA,随后将DNA的每一个拷贝分配到两个子代细胞中,细胞分裂事件往往会被复杂调控,同时也受到细胞周期蛋白的影响,近日,刊登在国际著名杂志Cell上的一项研究报道中,来自洛克菲勒实验室的研究人员通过研究使得细胞周期蛋白可以直接对细胞周期调控性的基因表达进行控制,研究者指出,如果细胞周期蛋白可以被完全消除,那么酵母细胞就不会进行周期性的基因表达,同时也不会完成细胞周期循环。

研究者Sahand Jamal Rahi表示,任何事情都会以一种特定的次序发生来确保其所所得产物是恰如其分的,首先多样性的细胞结构就必须合理复制,随后DNA再被复制并且获得合适的支架,随后才能支持细胞进行最终的分裂,而这一系列事件都必须在指定的时间内遵循一定的协调性模式。

Rahi还表示,那么问题就是,在工厂地面的正中间放着一块“生物钟”,其可以告诉我们何时开始工作?类似地,细胞周期蛋白调节细胞周期的模式同这种特殊生物钟一样,一旦遵循这样的模式,蛋白质的产生就具有一定独立性,这就好比工厂里的工人一样独立完成自己应该完成的任务。

【5】Science:科学家发现控制生物钟周期的关键元件

doi:10.1126/science.1257277

在开发治疗睡眠障碍疗法的道路上,研究人员将时差和其它健康问题同生物周期节律相联系起来,近日,刊登在国际杂志Science上的一篇研究论文中,来自达特茅斯Geisel医学研究所的研究人员通过研究鉴别出决定生物钟周期的关键决定子。

不管真菌、细菌亦或者是人类,生物钟都会影响其一生中的方方面面,在生物昼夜节律中从分子水平来讲,生物振荡器的存在以及组成循环的关键蛋白扮演着重要作用;由于生物钟的周期和关键蛋白的寿命是互相匹配的,因此很多年以来研究人员推测这些蛋白质的稳定性决定着生物钟的周期长度。

为何24小时的更替会因生物钟蛋白而变化,生物钟蛋白往往会经历互相协调和进行性地修饰,即磷酸化,这实际上可以修饰蛋白的结构和活性从而引发蛋白降解和更替,从本质上来讲,在生物钟蛋白变得不稳定之前其磷酸化过程非常缓慢。文章中研究人员在已知的有机体模型中进行检测发现了这种生物钟周期的关键决定子。研究者Jay Dunlap说道,此前我们都认为当生物钟蛋白被降解时生理周期就会终止,而该周期的长度主要是由生物钟关键蛋白的稳定性而决定的。

【6】Cell:首次发现肠道微生物运动或会影响宿主的昼夜节律

doi:10.1016/j.cell.2016.11.003

甚至是肠道微生物也有着自己的生活规律,就好像时钟一样,它们会在部分肠道粘膜组织中开始每天的生活,向左或向右移动几微米,随后在回到原来的位置,日前一项刊登于国际杂志Cell上的研究报告中,来自魏茨曼科学研究学院的研究人员通过对小鼠进行研究发现,肠道微生物定期的运动或许会通过将肠道组织暴露于不同微生物或一些代谢产物中,从而影响宿主的昼夜节律。

研究者Eran Elinav说道,这项研究揭示了原核生物和真核生物,以及哺乳动物有机体和寄生在宿主体内的微生物菌群之间行为的互联机制,这些群体之间能够发生相互作用并且被彼此互相影响。此前研究中研究者发现,我们机体的生物钟能够同机体微生物菌群的生物钟协同工作,而且干扰小鼠机体的睡眠模式并且给其多次喂食就能够诱导小鼠机体肠道微生物菌群的行为改变。

【7】Cell Rep:饮食可影响人类机体的昼夜节律钟

doi:10.1016/j.celrep.2014.06.015

食物不仅可以为我们机体供应能量,而且其也可以影响我们机体自身内部的生物钟,而生物钟可以调节人类行为及生物学许多方面的昼夜节律;近日,刊登在国际杂志Cell Reports上的一篇研究论文中,来自日本山口大学的研究人员通过研究揭示了如何通过饮食控制来调节我们机体的生物钟,这或许可以帮助治疗人类多种疾病,并且可以揭示胰岛素在重置生物钟过程中发挥的作用。

内部生物钟或昼夜节律钟在机体首选睡眠时间、保持头脑清醒及机体特定的生理学过程中扮演着重要角色,生物钟可以使得机体的基因在每天的合适时间得到最大化表达,从而使得有机体适应地球的旋转。研究者Makoto Akashi教授表示,生理学和环境节律之间的慢性失调不仅可以降低个体生理学的表现,而且会驱动人类多种障碍带来一定风险,比如引发糖尿病、心脑血管疾病及癌症等。

昼夜节律钟包含两种途径,第一种途径是对光产生反应,该途径具有明显的特征;第二种就是对食物产生反应,这种途径目前很少被研究,尽管本文中利用小鼠和细胞进行研究,研究人员表示,利用细胞培养,我们发现胰岛素或许参与了重置机体昼夜节律钟的过程;在喂食相关的组织中胰岛素介导的时钟相位调整或许可以在进餐时间和组织功能之间产生同步化,从而促进机体消化和营养物质的吸收,总之胰岛素可以帮助胃时钟同步进餐时间。

【8】Cell:高脂肪饮食通过干扰昼夜节律影响机体代谢

doi:10.1016/j.cell.2013.11.034

近日,加州大学欧文分校科学家们发现高脂肪饮食会影响控制身体内部时钟的分子机制。身体内部时钟(生理节奏)的破坏可能导致代谢疾病,如糖尿病,肥胖和高血压

好消息是,研究人员现在发现,低脂肪饮食能正常化节奏,将生理节奏回归到平衡。本研究表明,生物钟能否重新编程本身取决于饮食的营养含量。加州大学欧文分校Paolo Sassone-Corsi领导了这项研究,相关研究论文发表在Cell杂志上。

24小时昼夜节律调控几乎所有生物的基本生理功能。生物钟是我们身体内在的时间跟踪系统,能预测环境变化。这些节奏改变可以深刻地影响人类的健康。人体内高达15%的基因受昼夜节律的昼夜模式调控,包括那些参与肝脏代谢的途径。

【9】Science:哺乳昼夜节律钟蛋白结构信息被破解

doi:10.1016/j.cell.2011.10.017

哺乳动物的昼夜节律,是由以约24小时为周期的自我调控转录反馈机制掌控的。该机制的关键组分是一个异二聚化转录活化因子,包含两个bHLH-PAS结构域蛋白亚基:CLOCK和BMAL1。

5月31日Science杂志在线发表了Nian Huang等的研究论文,以2.3埃米的分辨率解析了包含小鼠CLOCK:BMAL1 bHLH-PAS结构域的蛋白晶体复合物的结构生物学信息。

该研究表明,在CLOCK和BMAL1 两个亚基中的三个结构域间均存在一个不同寻常的非对称异二聚体。bHLH,PAS-A 和PAS-B紧密缠绕,参与二聚化相互作用,产生三个不同的蛋白界面。破坏此异二聚体界面的突变,可影响CLOCK:BMAL1复合物的稳定性和活力,以及昼夜节律周期性。

【10】谁说人类衰老是因为干细胞丢失了生物钟,Cell发表干细胞最新研究颠覆你的认知

在此之前。人们普遍认为,随着年龄的增长,干细胞会在昼夜循环中停止分化。换言之,就是丧失了生物钟(昼夜节律)的干细胞会促进衰老。

但是事实并不是这样,由西班牙的IRB Barcelona研究所和 Pompeu Fabra大学 (UPF),以及美国的加州大学欧文分校参与的,近日发表在著名国际期刊《Cell》上的两项新研究驳斥了关于干细胞生物钟(昼夜节律)的丧失导致衰老的科学教条。

其中一项研究表明,随着年龄的增长,干细胞并不会丧失这种节律性活动,但是会重编程其生物钟(昼夜节律)功能。另一项研究表明,低热量饮食可延缓干细胞节律功能的变化,从而能够减缓衰老。

IRB Barcelona研究所的Salvador AznarBenitah表示,老化的干细胞虽然仍然具有昼夜节律,但其又执行了另一组功能来解决随着年龄增长而产生的问题,而科学家们并不知道这种重新编程如何发生。

【11】2017诺奖成果科普:每个器官里,都有生物钟

不管是谁,只要曾以500节(约272m/s)速度向东或向西飞上几小时,就会亲身经历体内生物钟与身体感知时间不符的感觉。调整时差有时需要一个星期——取决于大脑深部的主生物钟是否需要根据外部天黑的时间,协调身体或大脑想要睡觉的时间。然而,在过去几年中,科学家相当惊讶地发现,身体除了需要大脑中的主生物钟外,还需要存在于肝脏、胰脏等器官和脂肪组织中的局部生物钟。如果任何一个外周生物钟和主生物钟不同步,就有可能导致肥胖、糖尿病抑郁症和其他复杂疾病。

我们(本文作者基思·C·苏马与弗雷德·W·图雷克)一直致力于研究这些外周生物钟的运行细节,以及到底有哪些基因在调控其活性。1984年,科学家在果蝇中分离并克隆到了第一个生物钟基因。1997年,图雷克所在的研究小组发现了另一个(同时也是第一个哺乳动物的)生物钟基因。根据目前的汇总,全世界的研究者已经发现了数十个与生物钟有关的基因,有趣的是,其中有不少基因的命名都用了“Clock”(意为生物钟)、“Per”(Period的简写,意为周期)和“Tim”(timeless的简写,意为不受时间影响)等字眼。

【12】Curr Biol:重磅!科学家鉴别出能控制大脑“生物钟”的特殊神经元

DOI:10.1016/j.cub.2017.06.084

近日,一项刊登于国际杂志Current Biology上的研究报告中,来自弗吉尼亚大学的研究人员通过研究发现,大脑中能够产生快乐信号神经递质多巴胺的神经元或许能够直接控制大脑的昼夜节律中心(生物钟),而该区域能够帮助调节机体的饮食周期、代谢及醒睡周期,从而影响机体适应时差和轮班的能力。

研究者Ali Deniz Guler教授表示,这项研究中我们鉴别出了和昼夜节律中心相联系的多巴胺神经元,这对于我们开发特殊靶向药物来治疗时差和轮班工作给机体带来的不适感,以及多种危险的病理学症状或许非常有帮助;科学家们希望经过了数十年的研究来帮助机体的昼夜节律系统与不停变化的工作状态及不同变化的时间相同步,阐明产生多巴胺的神经元和大脑昼夜节律中心之间的关联或许能够帮助研究人员利用疗法靶向作用这些神经元来缓解旅行者和夜班工作者的不适感,尤其是一些失眠症的患者。

睡眠障碍和异常的昼夜节律会影响大脑和其它器官的健康,而且还会使得涉及异常多巴胺神经递质的很多疾病的症状恶化,包括帕金森疾病、抑郁症、注意缺陷/多动症、双相情感障碍、精神分裂症和药物成瘾性等。研究者Guler说道,理解产多巴胺神经元以及其同机体生物节律之间的关系可能会有很长的一段路要走,但后期我们还会通过更深入地研究来进行探索,开发有效缓解严重病理学表现引发的副作用的新型疗法。

【13】深度解读:为什么昼夜节律调控机制获得2017诺贝尔奖?

地球上的生命适应了地球的自转规律,很多年以来,我们都知道,包括人类在内的很多有机生命都拥有一种特殊的内部时钟,这种时钟能够帮助他们预料并且适应每天的节律,但这种特殊的内部时钟具体是怎么工作的呢?研究人员Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young就对生物钟进行了深入研究,阐明了其内在的工作机制,相关的研究发现解释了植物、动物以及人类如何适应自身的昼夜节律,以便能够与地球的旋转同步。

利用果蝇作为模式动物,今年的诺奖得主分离到了一种能够控制日常正常生物节律的特殊基因,研究人员通过研究发现,这种基因能够编码特殊的蛋白,当处于夜晚时该蛋白能够在细胞中进行积累,在白天时就会发生降解;随后,研究人员还鉴别出了额外的蛋白质组分,同时他们还阐明了一种能够指导细胞内部自我维持时钟发条(self-sustaining clockwork)的特殊机制;如今研究者通过研究其它多细胞有机体中细胞的相同原则认识到了生物钟的关键功能。(生物谷Bioon.com)

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