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2017年9月Cell期刊不得不看的亮点研究

来源:本站原创 2017-09-30 23:58

2017年9月30日/生物谷BIOON/---9月份即将结束了,9月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.两篇Cell揭示藻类如何从空气中吸收二氧化碳,有助解决全球粮食危机
doi:10.1016/j.cell.2017.08.044; doi:10.1016/j.cell.2017.08.008

图片来自Benjamin Engel/Max Planck Institute of Biochemistry。

两项关于绿藻的新研究揭示了这些有机体如何从空气中吸入二氧化碳用于光合作用(这也是它们能够非常快速地生长的一种关键因素)的新认识。理解这一过程可能有朝一日有助人们提高小麦和水稻等作物的生长速度。

在这两项发表在Cell期刊上的研究中,研究人员首次报道了藻类用来收集和浓缩二氧化碳的二氧化碳浓缩机制(CO2-concentrating mechanism, CCM)的详细目录。二氧化碳浓缩机制位于被称作蛋白核(pyrenoid)的细胞器中。他们也发现当藻类细胞分裂时,长期被认为是固体结构的pyrenoid实际上像液滴一样能够溶解到周围的细胞基质中。

这两项研究的领导者、美国普林斯顿大学分子生物学助理教授Martin Jonikas说,“理解藻类如何能够浓缩二氧化碳是实现改善其他植物中的光合作用的关键一步。如果我们能够设计出其他的作物来浓缩碳,那么我们可能解决全世界不断增长的粮食需求。”

2.Cell:糖尿病研究新突破!脂肪组织巨噬细胞分泌的外泌体能够调节胰岛素抵抗性
doi:10.1016/j.cell.2017.08.035


由肥胖导致的慢性组织炎症是胰岛素抵抗性和2型糖尿病产生的一种根本原因。但是这种发生的机制在此之前一直是未知的。

在一项新的研究中,来自美国加州大学圣地亚哥分校和中国医学科学院/北京协和医学院的研究人员鉴定出外泌体(exosome)是其中缺失的一环。相关研究结果于2017年9月21日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Adipose Tissue Macrophage-Derived Exosomal miRNAs Can Modulate In Vivo and In Vitro Insulin Sensitivity”。

论文通信作者、加州大学圣地亚哥分校医学院内分泌新陈代谢内科医学教授Jerrold Olefsky博士说,“当外泌体在组织之间迁移时,它们诱导的反应可能是导致糖尿病中的代谢错乱的细胞间通信的一种根本原因。通过对细胞进行荧光标记,我们能够观察到外泌体和它们携带的微RNA(microRNA, miRNA)从脂肪组织经过血液,渗透到肌肉组织和肝组织中。”

Olefsky团队获取在肥胖小鼠的脂肪组织中发现的巨噬细胞,并且收集它们分泌的外泌体。苗条的健康小鼠接受这些“肥胖的”外泌体的处理。他们发现尽管这些之前正常的小鼠并不会体重超重,但是它们也开始表现出肥胖诱导的胰岛素抵抗性。

当逆转这种过程时,Olefsky团队发现当利用来自苗条小鼠的外泌体处理肥胖小鼠时,他们能够恢复这些肥胖小鼠的胰岛素敏感性。这些肥胖小鼠保持体重超重,但是在代谢上是健康的。

类似地,在体外研究期间,当利用“肥胖的”外泌体处理人肝细胞和脂肪细胞时,这些细胞产生胰岛素抵抗性。相反地,当它们接受“苗条的”巨噬细胞外泌体处理时,它们对胰岛素高度敏感。

3.Cell:重磅!深刻揭示细胞通信语言
doi:10.1016/j.cell.2017.08.015


在一项新的研究中,来自美国加州理工学院(Caltech)的研究人员发现了细胞用来彼此之间进行通信的分子密码。这种“语言”被认为在许多类型的细胞通信中是常见的,而且对设计未来的疗法产生影响。相关研究结果发表在2017年9月7日的Cell期刊上,论文标题为“Combinatorial Signal Perception in the BMP Pathway”。论文通信作者为Caltech生物学与生物工程教授、霍华德-休斯医学研究所研究员Michael Elowitz。

这些研究人员研究了一种主要的通信通道,即骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)通路。该通路几乎在所有组织中运行,是癌症疗法的一种靶标。这种通路在不同的组合中使用许多不同的配体和受体。奇怪的是,BMP通路中的这些配体和受体以许多不同的方式中相互混合并相互匹配,而且似乎是毫无头绪的。

4.Cell:利用CRISPR/Cas9打破作物产量限制
doi:10.1016/j.cell.2017.08.030

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.08.030。

在一项新的研究中,来自美国冷泉港实验室(CSHL)和马萨诸塞大学阿默斯特分校的研究人员利用基因组编辑的仍然未充分开启的力量改善农作物。以西红柿为例,他们利用CRISPR/Cas9技术快速地产生这种植物的变异株,这些植物变异株广泛地、持续地表现出三种独立的农业上重要的性状:果实大小、分枝结构(branching architecture)和整体植物形状。它们都是决定着植物产量的主要因素。这种方法适用于所有的食物作物、饲料作物和燃料作用,包括水稻、玉米、高粱和小麦。相关研究结果于2017年9月14日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Engineering Quantitative Trait Variation for Crop Improvement by Genome Editing”。

这些实验涉及利用CRISPR/Cas9“剪刀”在西红柿的三个被称作启动子的基因组序列上进行多次切割,其中启动子是相关基因附近的调节性DNA区域,有助调节这些“产量”基因在生长期间在何时、何处和在多大的水平上是有活性的。这些研究人员以这种方式在每个调节性区域中产生多组突变,从而能够诱导这三种目标性状中的每一种发生广泛的变化。 通过利用CRISPR/Cas9让调节序列(即相关“产量”基因的启动子而不是这些基因本身)发生突变,这些研究人员发现他们能够实现对数量性状(quantitative traits)的更加微小的影响。鉴于这些遗传变异为改善产量性状提供的灵活性,微调基因表达而不是剔除或灭活它们编码的蛋白最可能有利于农业商业化。

每个突变区域都会产生数量性状位点(quantitative trait loci, QTL)。在任何一种给定的植物中,QTL都是在上千年的进化中自然产生的,结果就是自发性突变导致产量性状产生微小变化。几个世纪以来,寻找和使用大自然提供的QTL一直是植物育种者的目标,但是最有价值的QTL,即导致性状产生微小变化的那些QTL,是比较罕见的。Lippman和他的团队如今证实能够将CRISPR产生的QTL与现存的QTL结合起来,产生遗传变异的“工具箱”,而且这些遗传变异的数量超过自然界中发现的数量。

5.Cell:分子伴侣Hsp70让细胞的蛋白合成速度最大化
doi:10.1016/j.cell.2017.06.038

在一项新的研究中,来自德国癌症研究中心、海德堡大学分子生物学中心、科隆大学和美国宾夕法尼亚州立大学的研究人员研究了一种在蛋白合成中发挥着至关重要作用的分子伴侣(molecular chaperone, 也被称作伴侣蛋白)的作用机制。他们证实蛋白合成的速度与分子伴侣Ssb的功能相关联。这种控制合成速度的信息储存在细胞的遗传密码中,因而确保合成功能性蛋白的效率和精确度最大化。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Profiling Ssb-Nascent Chain Interactions Reveals Principles of Hsp70-Assisted Folding”。论文通信作者为Bernd Bukau教授和Günter Kramer博士。

这些研究人员利用酵母热休克蛋白Hsp70作为模型深入研究了这些问题。他们的研究着重关注分子伴侣Ssb,即无处不在的Hsp蛋白家族中唯一地与核糖体直接接触并且在蛋白合成过程的早期参与这种过程的成员。在一系列实验中,他们对新合成蛋白的折叠获得全新的认识。

这种与核糖体结合的Ssb Hsp70分子伴侣结合到大约70%的新合成的细胞蛋白上,包括很多在折叠前必须首先被运送到细胞的另一个区域中的蛋白。除了作为一种折叠辅助者发挥作用之外,Ssb在细胞蛋白运送中发挥着一种新的意料之外的作用。

这种分子伴侣通过结合到富含正电荷的非极性的氨基酸的序列片段上,识别它的正在生长的蛋白底物。在合成之后,一旦这些识别基序出现在核糖体的表面上,它们就被Ssb结合上。Ssb因而延缓这种折叠过程直到合成的多肽足够长而能够以正常的方式进行折叠。

6.Cell:重大突破!发现一种广谱的CRISPR/Cas9抑制剂
doi:10.1016/j.cell.2017.07.037


在一项新的研究中,来自美国加州大学伯克利分校、马萨诸塞大学医学院、哈佛医学院和加拿大多伦多大学的研究人员证实两种Acr蛋白,即AcrIIC1和AcrIIC3,利用不同的策略抑制Cas9。相关研究结果发表在2017年9月7日的Cell期刊上,论文标题为“A Broad-Spectrum Inhibitor of CRISPR-Cas9”。

AcrIIC1是一种广谱Cas9抑制剂,通过直接结合到Cas9的保守性HNH催化结构域上,阻止多种有差异的Cas9直系同源物切割DNA。AcrIIC1-Cas9 HNH结构域复合体的晶体结构展示了AcrIIC1如何将Cas9限制在一种DNA结合的但是没有催化活性的状态。相反,AcrIIC3阻断单个Cas9直系同源物的活性,诱导Cas9形成二聚体,从而阻止Cas9结合到靶DNA上。

这两种不同的机制允许独自地控制Cas9的靶标DNA结合和切割,而且也为开展允许Cas9结合到靶DNA上但阻止它切割DNA的应用铺平道路。

7.Cell:重大发现!不同的肺间充质细胞促进肺部中的自我更新和瘢痕组织形成
doi:10.1016/j.cell.2017.07.034


在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员报道了促进或抑制组织再生的肺细胞分子通路的细节。他们旨在发现治疗肺部疾病的新方法。相关研究结果发表在2017年9月7日的Cell期刊上,论文标题为“Distinct Mesenchymal Lineages and Niches Promote Epithelial Self-Renewal and Myofibrogenesis in the Lung”。

不同的肺部疾病与不同的细胞类型相关联,它们中的多数并未得到深入的研究。肺部的复杂性提示着促进肺部修复和再生或促进导致疾病的损伤的能力可能起源自不同的细胞。对这项研究而言,Morrisey团队着重关注肺间充质细胞(mesenchymal cell),它们通常被认为在维持肺部结构中发挥着支持性的作用。基于表达的一套基因,他们发现了5种不同的肺间充质细胞类型。在这5种细胞类型中,他们着重关注其中的两种。

Morrisey实验室在小鼠肺部中鉴定出的一种肺间充质细胞类型调控着被称作间充质肺泡壁龛细胞(Mesenchymal Alveolar Niche Cell, MANC)的细胞群体的自我更新。这些细胞对肺泡再生是至关重要的。第二种肺间充质细胞类型被称作Axin2阳性成肌纤维祖细胞(Axin2+ Myofibrogenic Progenitor cell, AMP),它们产生肌成纤维细胞,而且在肺部遭受损伤后,所产生的肌成纤维细胞形成瘢痕组织,并且可能导致IPF等疾病。

8.Cell:重磅!发现多种不同的肺间充质细胞群体促进肺细胞形成
doi:10.1016/j.cell.2017.08.028

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.08.028。

在一项新的研究中,为了研究肺细胞的形成,Kim和Joo-Hyeon Lee博士使用了一种他们在2014年建立的三维“类器官”培养系统。这允许他们观察哪些肺细胞类型产生。相关研究结果发表在2017年9月7日的Cell期刊上,论文标题为“Anatomically and Functionally Distinct Lung Mesenchymal Populations Marked by Lgr5 and Lgr6”。

在这项新的研究中,他们发现被称作肺间充质细胞(不要与间充质干细胞混淆在一起)的肺细胞是促进这种过程产生的细胞。通过单细胞RNA测序,他们进一步发现肺间充质细胞具有至少5种不同的亚型,每种亚型具有不同的分子特征。

Kim团队证实具有LGR5标志物的肺间充质细胞分泌大量的Wnt5A分子,从而促进肺泡上皮细胞形成,而具有LGR6标志物的肺间充质细胞在修复气道细胞中发挥着重要的作用。

9.Cell:重大突破!溶瘤病毒疗法有效改善癌症免疫疗法的疗效,总体反应率高达62%
doi:10.1016/j.cell.2017.08.027


免疫疗法有望治疗转移性黑色素瘤(一种侵袭性的致命性的皮肤癌);但是对大多数患者而言,免疫治疗药物迄今为止辜负了人们的期望,提供很少的益处,甚至并不提供益处。在一项针对21名患者的1b期临床试验中,来自美国、瑞士、西班牙和澳大利亚的研究人员测试了免疫治疗药物派姆单抗(pembrolizumab)和一种被称作T-VEC的溶瘤病毒组合使用时的安全性和疗效。结果提示着这种组合疗法获得62%的反应率,而且可能要比单独治疗时表现得更好。相关研究结果发表在2017年9月7日的Cell期刊上,论文标题为“Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy”。论文通信作者为美国加州大学洛杉矶分校琼森癌症中心免疫学项目主任Antoni Ribas。

派姆单抗属于一类被称作免疫检查点抑制剂的药物。免疫检查点抑制剂旨在绕过癌症保护自身免受免疫系统攻击的途径之一:肿瘤能够利用免疫检查点激活体内的天然保护性反应,因而抑制细胞毒性T细胞发起的攻击。这些药物的作用机制是取消对免疫检查点的刹车,从而允许T细胞攻击肿瘤

Ribas解释道,“一些人将肿瘤分为‘热’肿瘤和‘冷’肿瘤。热肿瘤也被称作发炎的肿瘤,在它们的内部和周围存在着很多免疫细胞,但是冷肿瘤并不如此。”派姆单抗等药物提高存在免疫细胞的肿瘤中的反应,但是在不会促进免疫反应产生的肿瘤中不会起作用。

这正是T-VEC发挥作用的地方。T-VEC也被称作talimogene laherparepvec,是人单纯疱疹病毒经过基因改造将T细胞运送到肿瘤中和诱导一种抗肿瘤反应而产生的。它被美国食品药品管理局(FDA)批准用来治疗皮肤和淋巴结中的黑色素瘤。通过将T-VEC注射到患者的肿瘤,甚至那些位于体内更深处的肿瘤中,这些研究人员能够将冷肿瘤转化为热肿瘤,这接着允许派姆单抗提供有益的增强效应。

这种1b期多中心临床试验包括来自三大洲的21名患者,这些患者都患有转移性黑色素瘤。这些研究人员报道对这种药物组合的总体反应率为62%,这意味着体内的肿瘤发生萎缩。三分之一的患者完全缓解,这意味着他们的肿瘤是检测不到的。这些反应率比单独治疗时预计的反应率(通常大约为35%~40%)要高。

10.Cell:挑战常规!揭示麻风分枝杆菌导致神经损伤机制
doi:10.1016/j.cell.2017.07.030


在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校、华盛顿大学、哈佛大学和英国剑桥大学的研究人员以斑马鱼为研究对象,发现导致麻风(leprosy)的麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae, 俗称麻风杆菌)劫持我们的免疫系统,将一种重要的修复机制转化为一种导致我们的神经细胞发生潜在不可修复的损伤的机制。因此,麻风疾病可能与多发性硬化症等疾病存在相同的特征。相关研究结果发表在2017年8月24日的Cell期刊上,论文标题为“A Macrophage Response to Mycobacterium leprae Phenolic Glycolipid Initiates Nerve Damage in Leprosy”。

如今,这些研究人员利用一种新的动物模型,即斑马鱼,首次证实麻风分枝杆菌如何通过侵入旨在保护我们的免疫细胞中,导致神经损伤。斑马鱼已被用来研究另一种分枝杆菌物种,以便有助理解肺结核(TB)。

在这项新的研究中,这些研究人员利用经过基因改造使得髓磷脂发出绿色荧光的斑马鱼开展研究;年轻的斑马鱼本身是透明的,因此,他们能够更加容易地观察这些神经细胞发生了什么。当他们将麻风分枝杆菌注射到斑马鱼的神经细胞附近时,他们观察到这些细菌驻留在这些神经细胞的表面上,产生从髓鞘上脱落下来的甜甜圈类似的髓磷脂“泡泡”。

当更加密切地研究这些泡泡时,他们发现它们是由侵入巨噬细胞内部的麻风分枝杆菌导致的。巨噬细胞是吞噬和摧毁体内的异物和不想要物质的免疫细胞。但是与结核病的情况一样,麻风分枝杆菌被巨噬细胞吞噬,但不被摧毁。(生物谷 Bioon.com)

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