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Molecular Psychiatry:新型小鼠模型帮助揭示人类智力障碍原因

来源:本站原创 2017-10-11 15:03

2017年10月11日讯 /生物谷BIOON/ --美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员首次开发出了一只缺少Upf3b基因的小鼠,这为研究该基因在智力障碍和神经发育障碍中的潜在作用提供了新的模型。该研究发表在9月26日的Molecular Psychiatry上。



在人体中,UPF3B的突变会导致智力障碍,并与自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍和精神分裂症有着强烈的关联。这个基因在无义介导的RNA衰减(NMD)(这是一个细胞用于对很多基因进行"音量控制"的监控系统)中发挥作用。

"这些关于UPF3B的发现让我们想要知道NMD是否对哺乳动物大脑发育很重要,"文章的高级作者,加州大学圣地亚哥分校医学院生殖医学教授Miles Wilkinson博士说。

NMD作用于信使RNA(mRNA),它们包含了由基因组所编码的蓝图。这些蓝图被翻译成生命必不可少的蛋白质。NMD最初被认为只是一个质量控制机制--降解那些编码具有潜在害处的蛋白质的不规则mRNA。然而近来人们越来越清晰地了解到,在一些特殊类型的细胞里NMD也会降解正常mRNA,当不再需要这些mRNA时。

NMD在很多个生物进程里扮演重要角色,包括胎儿和新生儿发育--也就是细胞必须特别注意它们的协调以及mRNA和它们编码的蛋白质生成的时间阶段。

Wilkinson的团队发现,Upf3b基因缺失的小鼠与正常小鼠在很多细胞和行为方式上存在区别。例如,他们的神经干细胞分化成为功能性神经元的能力受到损害。他们拥有的神经元欠缺形成树突和树突棘的能力(树突是决定神经元之间通信的结构)。这些Upf3b缺失小鼠也表现出了与恐惧关联的特殊形式的记忆和学习缺陷,以及常常与精神分裂症和其他大脑错乱相关联的感觉处理方式的缺陷。

为了研究Upf3b如何影响这些细胞和行为特征,研究者们对正常小鼠和Upf3b缺失小鼠大脑额皮质区的RNA进行序列比对。他们断定,Upf3b调控了编码神经元发育和成熟必需蛋白质的RNA,包括管理NMD靶点。

"Upf3b缺失小鼠的行为障碍从很多方面都模拟了UPF3B 突变的人类患者," Wilkinson说,"这个新模型对精确确定NMD缺陷如何导致特定的学习和感觉处理缺陷有重要的意义。"(生物谷Bioon.com)

原始出处:
L Huang et al, A Upf3b-mutant mouse model with behavioral and neurogenesis defects, Molecular Psychiatry (2017). DOI: 10.1038/mp.2017.173
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