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中心法则六十年:克里克改变了现代生物学

来源:本站原创 2017-10-05 12:02

1957年9月,英国科学家弗朗西斯·克里克(Francis Crick)做了一个演讲,他介绍了关于基因功能的关键思想,特别是他所说的中心法则。这些想法到如今,仍然诠释了我们如何理解生命科学。这篇文章探讨了他在这个有影响力的演讲中发展的概念,包括他的预测,我们将通过比基因较序列来研究进化,这是生命科学发展史上的重大转折。

2017年9月是生物学史上关于中心法则的讲座的第六十年。1957年9月19日,在伦敦大学学院,弗朗西斯·克里克(Francis Crick)实验生物学学会的一分子,参加了关于生物大分子复制研讨会 。最初的标题是“蛋白质合成”,标题在下一年的出版物中换成了“关于蛋白质合”。演讲远远超出了题目的意义:正如克里克在开篇中指出的那样,他还提到了分子生物学的其他核心问题,即基因的作用和核酸合成的核心问题。


弗朗西斯·克里克(Francis Crick)在1956年(图片来自:Plos Biology)

克里克那次演讲,现在经常被称为“中心法则”讲座,因为他首先公开提出了这个经常被误解的概念。虽然这是非常重要的,讲座的内容更加丰富,克里克概述了他的生命的本质,遗传信息和蛋白质折叠的来源,并做出了两个大胆和准确的预测:1,必定存在可以将氨基酸引入蛋白质合成位点的小“适配子”分子(现在称为tRNA);2,并且将来科学家将能够通过比较基因序列数据来探索丰富的进化信息来源。在这个简短的讲座中,克里克深刻地影响了我们的想法。甚至有记者声称,在60年前的那一天,克里克(Erick)永久地改变了生物学的逻辑。

六十年前的演说

在那个悠闲的四天会议(每天最多四次会谈)的第三天,面对来自法国,美国,比利时和匈牙利的与会者们,以及英国人科学家,克里克进行了一个小时的讲座。法国分子遗传学家弗朗索瓦·雅各布(François Jacob),是与克里克(Crick)首次相遇的人物。雅各布回忆说:

“克里克看起来像在插图中看到的19世纪关于Phileas Fogg或英国鸦片食者的书中的形象。他不停地说话,有明显的快乐和狂喜,好像他害怕他没有足够的时间把所有的东西都拿出来。再次进行演示,以确定观众们能够理解他的想法。不时发出笑声,语句支离破碎,有的部分不停重复,我有时候都听着犯迷糊,克里克让人眼花缭乱。”


François Jacob(图片来自:Alchetron

Crick的演讲谈话并没有手稿,只有1958年出版的11,000字的文章。这个版本可能已经太长了,在60分钟里面他塞进去了太多信息。我们现在所熟悉的版本,是与悉尼布伦纳(Sydney Brenner)的许多讨论的产物,他们也在“重新撰写”手稿中发挥作用。

克里克的开幕致辞,即便对现代读者来说也似乎是令人不安的,尤其是考虑到当时实验证据相当有限:

“我会...认为,遗传物质的主要功能是控制(不一定直接)蛋白质的合成。现在只有一点直接证据支持这观点,但在我看来,这个假设背后的科学逻辑,在现阶段,是与这种直接证据完全不同的。”

这突出了科学家当时在基因功能上的不确定性 。正如克里克指出的那样,当时并不是每个人都认为核酸参与蛋白质合成。1957年,核糖体仅被认为是微粒体,其功能和组成不确定; 信使tRNA是否存在,仍然是超乎想象的,也只是在1960年夏天被正确识别、发现,但是直到次年才发表。

面对缺乏关于基因如何产生蛋白质的实验证据,克里克发挥了他所擅长的:概述了将各种各样的链条,汇集成一个引人注目的大胆的假设。他回忆说:“回想起来,我感到非常震惊,当时还没有足够实验支持的时候,就能够做出如此大胆而准确的预测。”

蛋白质合成和序列假说

在几年内,克里克一直在考虑DNA,RNA和蛋白质之间的关系,部分是受到20强RNA Tie Club成员之间交换的文件和信件的启发。 RNA Tie Club 是一个松散的讨论组,包括Brenner ,吉姆·沃森(Jim Watson),以及由乔治·伽莫(George Gamow)领导的许多物理学家和数学家。在1954年,沃森写了一系列信给克里克,他试图解决RNA的作用,他开玩笑地称之为“生命之谜”。沃森最初认为DNA可能被化学转化为RNA,但逐渐放弃了这种想法,并最终争辩说DNA可作为RNA的模板,他的回答称为“不赖”。

克里克重新评估了这些想法,并且实验数据越来越多地表明,RNA是DNA和蛋白质之间的某种中间体(这些数据称为核糖体而不是mRNA),并且提出了一个解释这三类生物分子之间关系的理论。在这样做的时候,他必须明确基因究竟是什么,如果将DNA用作RNA的模板,而不是以生物化学术语,而且以最抽象的方式可能,那么这其中发生了什么。

为了做到这一点,克里克不得不解决一个令人困惑的科学家的问题,因为他和沃森在他们的第二个较少见的1953年《Nature》文章中介绍了“遗传信息”的概念。虽然这个想法已经被迅速和广泛的采用,但是没有人明确知道遗传信息究竟是什么。在1957年的演讲中,克里克给出了一个非常直观的定义:在这种情况下,信息只是“序列信息单元的确定”。这突出表明了核酸的碱基序列与蛋白质中的氨基酸序列之间存在联系。他们指出了遗传密码的现实。这反过来。使克里克能够概念化基因和蛋白质之间的联系。他把这个关联称为“信息流动”,并将这个概念加入到蛋白质合成的化学过程,实际上是生命本身的因素:物质的流动和能量的流动。

这个信息的定义提出了一个问题:蛋白质是3维(3D)结构,而DNA序列是1维(1D)。克里克认为,可能有一些未知的信息来源,使蛋白质能够折叠,但他认为“更可能的假设”是“折叠只是氨基酸顺序的函数”。换句话说,3D蛋白质结构,是1D序列的密集表达特性。尽管公认的分子伴侣的作用,这个简单的“序列假说”就像他所说的一样,今天依然是可信的。

中心法则

克里克在讲座中 最着名的是其所作的惊人假设,涉及基因和蛋白质之间的信息流动的问题。于1956年10月,他写了一套题为“关于蛋白质合成的想法”的笔记,共有2页。该文件的第二句话是“中心法则:”一旦信息进入蛋白质,它就不能再出现了。这里的信息,是指氨基酸残基,或与其相关的其他序列的序列。“”这个说法在1957年9月的讲座中反复提到了好几次,并且也出现1957年10月他发在美国《Scientific America》关于核酸的文章中。


中心法则早期图稿(图片来自:Plos Biology)

在克里克1956年的笔记中,这个中心法则的定义之后是一个图表,说明了他的想法,箭头用蓝色显示。这个图片从来没有公布过,尽管克里克在进行研讨时就把它画在黑板上,而一个稍微修改的版本最终于1970年发表。

对于克里克来说,清楚地存在四种信息传递:DNA→DNA(DNA复制),DNA→RNA(蛋白质合成的第一步),RNA→蛋白质(蛋白质合成的第二步)和RNA→RNA它们自己。有两个步骤 (图中的虚线) 没有证据,但克里克认为是可能的:DNA→蛋白质(这意味着RNA不参与蛋白质合成)和RNA→DNA(结构上可能的,但是当时没有发现相关的生物功能)。

由于缺乏证据和缺乏生物化学机制,克里克认为是不可能的三个信息流动同样令人震惊。这些是蛋白质→蛋白质,蛋白质→RNA,最重要的是蛋白质→DNA。这就是克里克的意思,当他说,一旦信息从DNA进入蛋白质,它就无法从蛋白质中脱离出来并回到遗传密码中。这就是著名的中心法则。

克里克承认,这个假设的直接证据是“可以忽略的”,而且它具有“投机性”,但是他指出,宇宙学家在没有足够的实验数据的情况下,对构建理论没有任何质疑。与宇宙的宏伟理论的隐含比较是有道理的,因为克里克正在奠定一种了解细胞工作原理的新方法的基础。序列假说和中心教条的简单性,以及对信息的关注,为蛋白质分子的合成提供了明确的解释,蛋白质分子几乎可以形成任何构型,几乎可以做任何事情。

现在,学生常常被错误地告知,中心法则就像“DNA→RNA→蛋白质”(Watson在他的1965年教科书“基因分子生物学”)中普及,甚至更精确地说,'DNA生产RNA生产白质'(由Jean Brachet在1960年首先提出的)。这个观点,实际上与克里克的思想截然不同,这也使得学生们往往无法把握箭头意味着什么。

1970年,随着Howard Temin和David Baltimore发现逆转录酶,使信息流向RNA→DNA, 《 Nature 》 发表了一篇题为“中心法则逆转”的文章。克里克写了一个语气平淡的回应文章,重复了他实际上在1957年所说的话,并且正确地坚持说,他从来没有争论过RNA→DNA是不可能的。他强调,我们对细胞生物学的了解非常有限,可能存在惊喜,指出了一种蛋白质似乎作为感染因子的例子(Stanley Prusiner后来描述了这一点作为朊病毒)。然而,即使在瘙痒病和其他朊病毒疾病的情况下,感染涉及构象的变化,而不是从头合成。

克里克的基本观点仍然是:蛋白质合成依赖于核酸,一旦遗传信息进入蛋白质,就不能改变DNA序列。尽管近来,由于组蛋白修饰,DNA甲基化或遗传序列周围物质的其他临时修饰,而导致的跨代表观遗传逐步被接受。但是在任何生物体中,没有证据显示DNA最基本序列中的信息,可以从蛋白质信息中重写。

在中心法则的一个方面,克里克是错误的。实际上,“中心法则”只是一个经验法则。克里克后来声称,他没有正确理解“法则”(或者“教条”)的意思。在演讲中可以看出这一断言的真相,当他说出他所创造的名字,并强调了这个想法的投机性。然而,一个真正的教条不是投机性的。正如克里克后来所承认的,更准确的描述将是“基本假设”。这听起来不是那么的酷(“Sexy”),但是会消除许多后来的误解。也许如果克里克没有这样一个戏剧性的转变,许多后来的评论家不会对这个问题如此关注。

RNA和适配器

克里克用他的讲座公开发表了他私下想出来的蛋白质合成的另一个关键思想。1955年,他向RNA Tie Club分发了一份题为“退化模板和适配器假说”的说明。在文本中,他认为任何核酸作为特定氨基酸的模板是结构上不可能的; 因此,Crick和Brenner的二人提出了Brenner所说的“适配器假说”:一种未知类别的分子,它将像电插头接头一样,将氨基酸带到核糖体进行蛋白质装配。

克里克可以理解地无法预测这些衔接子分子的性质,但是他觉得它们可能含有核苷酸,这些核苷酸能与蛋白质合成的DNA和RNA位点配对。即使允许,他还没有完全掌握核糖体RNA的作用,克里克的眼光令人惊讶的是:

“模板可能由RNA单链组成。每个含有二核苷酸或三核苷酸的衔接分子都可以通过一种特殊的酶与其自身的氨基酸连接。然后这些分子将扩散到微粒体颗粒(即当时核糖体的名字),并通过碱基配对在RNA的基础上附着到适当的位置。”

Crick和Brenner的预测很快就会被证明是正确的,这种分子在其他人的论文中描述成为了适配体RNA,最终被称为tRNA。

克里克和进化生物学

克里克演讲的两个方面与进化思维有关。第一个是中心法则支持新达尔文观点,即在有机体的一生中,获得的后天特征不可能反过来影响其遗传特征。这观点与达尔文,拉马克等人所持有的观点相冲突。拉马克的用进废退观点认为后天习得的特征可能改变后代的遗传信息频率。

拉马克的长颈鹿(图片来自:chickensfirst2/theories)

虽然在大多数生物体,包括细菌,植物,甚至一些动物中,用于蛋白质合成的DNA拷贝,与用于向下一代传播遗传信息的DNA之间没有分离,但克里克可以看到没有可能的机制,使得蛋白质特征可以反馈到DNA序列。后来,克里克的观点被认为是拉马克继承的另一个论据,并强化了韦斯曼细菌和体细胞系分离理论(仅适用于大多数动物)。不过,克里克没有提到这些想法。

克里克讲座的另一个进化方面观点是一个简短的、少有的关注的论点,他基本上预测了系统发育的发展。在1957年,蛋白质测序是非常原始低效的,而DNA测序在之后二十年迅猛法则。仅有五个物种的胰岛素的完整氨基酸序列已被描述,但克里克可以看到事情将会如何发展。他提出了一种难以置信的预测,他说:

“生物学家应该意识到,不久之后,我们将有一个可能被称为蛋白质分类法的学科: 研究生物体蛋白质的氨基酸序列以及它们之间的比较。可以认为这些序列是生物表型可能最精细的表达,并且大量的进化信息可能被隐藏在其内。”

这种观点似乎对并没有得到足够的重视。生物信息学的历史通常可追溯到Dick Eck,Margaret Dayhoff 和Emile Zuckerkandl和Linus Paulin等在1960年代早期的贡献,然而没有一个人引用克里克的演讲。对早期生物信息学家的工作的进一步探索,可能会揭示目前与克里克思想的直接联系,但无论如何,即便被埋没了,克里克思想的力量仍然熠熠生辉。

后记

克里克的讲座需要一些时间才能发挥影响力。尽管雅各布生动地描述了克里克如何表达自己的想法,但并不表示克里克的演讲内容立即改变了观众的想法。研讨会上,只有其中一个演讲提到了克里克的全新假设,不过那是在这次研讨会后的纸质版本中,甚至在这里,作者似乎认为克里克在他的观点中确实是教条主义的,因为克里克只是在疯狂假设,而不是严格遵循实验证据。

此后,克里克演讲的名声越来越大,被引用了800多次。这么多年来,这演讲的引用模式是U形的,1962年的早期高峰期为28年,其后是1971年至1990年间每年少量引用的低谷,在2014年上升到52次。克里克在他的讲座上相当严谨,将其描述为“好的和坏的想法,有洞察力和废话的混合物”。这似乎是不公平的,因为任何废话主要是由于当时缺乏实验证据。人们仍然会回顾60年前讲座的原因,是因为它的想法的力量和清晰度。克里克的风度和智慧,依然是很有影响力和启发性的。每个人都应该阅读或重读,20世纪最伟大的科学家之一克里克的这个辉煌的演讲,这个演讲确实改变了现代生物学的逻辑和走向。(生物谷 Bioon.com)

资讯来源:

Cobb, Matthew. "60 years ago, Francis Crick changed the logic of biology." PLoS Biology 15.9 (2017): e2003243.

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