基因治疗

是指将外源正常基因导入靶细胞,以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病,以达到治疗目的。即将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中,使外源基因制造的产物能治疗某种疾病。从广义说,基因治疗还可包括从DNA水平采取的治疗某些疾病的措施和新技术。

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基因治疗领域研究进展一览

来源:本站原创 2017-09-27 08:22

2017年9月26日 讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是基因影响疾病的发生以及对应的治疗手段相关领域的最新研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。




最近,科学家们开发出了一种新型的"电子基因"疗法,有望为心脏疾病提供革命性的治疗方案。

心脏病是欧洲范围内致死率最高的疾病。仅仅2013年就有190万人因心血管疾病死亡,占据当年死亡总人数的37.5%。

存在较高心脏节律紊乱风险的人群往往会通过手术的方式移植一个心脏除颤器。然而,如果心脏本身就能够检测并且修复自身的紊乱症状的话又当如何呢?这就是来自荷兰Leiden大学医学中心的心脏专家D?niel Pijnappels博士致力于解决的问题。

他所提出的想法是让心脏自己识别出自身存在的节律紊乱的征兆,并且通过起身的电信号将心跳节奏带回正轨,而实现这一目的的手段则是通过病毒转染的方式将特定的"节律识别与矫正"相关基因转入心脏细胞中。"这一蛋白不仅仅是识别心颤的检测器,而且能够对节律异常现象进行矫正",Pijnappels博士解释道。

这一新型的"生物学"除颤器相比如今的电子设备具有很大的优势:首先它避免了容易产生副作用的手术过程,而且规避了电子设备本身具有的局限性,例如电池寿命、设备老化以及软件失灵等等。

Pijnappels博士希望他开发出的这一除颤器能够不引起机体的其它反应,同时能够很好地对心脏的异常节律进行矫正。

事实上,心脏节律紊乱的症状不仅发生于年老体弱的人群,青少年群体中也存在因运动过量导致的心脏节律发生改变的现象,此外,由于一些人天生存在相关的基因缺陷,因此也有较高的患心脏节律紊乱的风险。如果这一技术能够进入临床实践,那么将会对上述人群起到相当不错的治疗效果。



DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029002



来自UCLA和Howard Hughes Medical Institute的科学家成功利用抑制基因来控制小鼠的胆固醇水平,家族性高胆固醇血症会引起血小板增多,抑制胆固醇水平是控制血小板的增多治疗的一部分。在预临床实验中,研究者发现LeXis基因可以降低胆固醇水平、减少动脉阻塞,该治疗方法可以减少肝脏细胞中的脂肪堆积。

家族性高胆固醇血症是一种遗传病,其特征是低密度脂蛋白-胆固醇非常高,使患早期心脏病的风险加大。

LeXis基因属于一组特别的基因,一直以来被科学家认为是没有作用的"垃圾DNA"。然而,人类基因组计划发现像LeXis这类基因其实是很活泼的,现在这些基因被称作长链非编码RNA(lncRNA),目前成为了生物学研究的重点。

研究者想测试单独注入LeXis基因是否可以减缓心脏疾病的病程,于是他们给小鼠注入了LeXis基因并使用对照基因做为参照,然后让小鼠进行为期15个星期的高盐、高胆固醇饮食,最后对小鼠进行心脏疾病进程的检验。

在接下来的研究中,研究者打算使用体型更大的动物来进一步确定他们的发现,然后结合现存的治疗手段对他们的治疗方案进行检验。

虽然之前的研究已经显示lncRNA非常重要,然而此项研究是第一次展示利用它们有可能进行基因治疗来治疗人类疾病。所谓的"垃圾DNA"也许有一天能为治疗家族性高胆固醇血症或者其他难治之症提供机会。

此项研究已发表在《Circulation》杂志网上。



DOI: 10.1186/s13059-017-1286-z



最近一支国际研究团队发现了大量与扩张型心肌病和其他心脏疾病有关的风险因子,这是到目前为止最大的转录组学研究。相关研究结果发表在国际学术期刊Genome Biology上。

许多基因的变异都会让人容易患上心血管疾病,但是我们对这些基因的了解仍然存在空缺。有时不仅是基因本身,它们表达的产物也会影响疾病风险,比如在一些情况下RNA就会发生改变,RNA的表达量以及发生的修饰都会影响疾病的进展。

在这项研究中,多个国家的研究人员共同合作对健康人和病人的心脏组织进行了转录组分析。他们在心脏移植过程中对97名患有扩张型心肌病的病人和108名健康捐赠者的心脏进行了活检取样,并通过转录组分析发现了228个差异基因。某些RNA分子或RNA修饰存在可变频率,研究人员证实他们在扩张型心肌病的风险基因中发现了这些调控差异,但是他们还发现了60个在心脏中活跃表达的新基因到目前为止还未发现与扩张型心肌病存在关联。

文章作者Dr. Matthias Heinig评论道:"我们的数据对心血管研究来说是一个很有价值的资源。"这些数据让评估潜在风险基因变得更简单,并为研究人员开发新药物和诊断方法提供新的启示。

"这种类型的检测能够帮助人们在早期阶段就发现增加的风险,这样他们可以及时得到治疗或改变生活方式来进行预防。"Heinig博士这样说。

"虽然现在已经有针对多种心血管疾病的大量临床指标,我们仍然希望转录组分析能够提高这些预测的结果。"Hubner医生这样表示。



DOI: 10.1016/j.cels.2017.06.016



如今,临床医生们会越来越多地使用遗传测试技术来寻找罕见疾病患者的发病原因,但寻找到病因仅仅是我们对抗疾病战斗的一部分,基因组分析的下一个前沿领域就是预测遗传突变是否是引发疾病的先兆。近日,一项刊登在国际杂志Cell Systems上的研究报告中,来自哈佛医学院的研究人员通过研究开发出了一种新方法,这种方法能够增加研究人员预测遗传突变作为疾病病因的准确率;进行大规模的基因组分析后,研究人员或能有效预测并不是很清楚的致病突变到底是如何引发机体疾病症状的,同时还能够帮助评估患者在后期出现临床疾病的可能性。

这项研究中,研究人员重点对罕见的遗传性疾病进行了研究,因为这些疾病很容易同根源性致病突变相匹配,为了阐明多个患者机体中出现的突变,并且将突变同特殊疾病相联系起来,研究人员必须对相同疾病患者的大量基因组测序数据进行观察分析,随后他们将患者的基因组数据同未患病个体机体的基因组数据对比。

文章中,研究人员检测了一种假设,即影响器官功能的遗传性疾病很有可能源于组成器官的组织中大量表达的基因发生突变所致;比如,如果一个特定的基因能够产生一种在心脏中普遍存在的蛋白质,那么该基因的突变很有可能会引发患者出现遗传性的心脏疾病,当然这一概念本身并不新鲜,但此前研究中研究人员或许得出了并不一致的结论。

研究者对不同组织中相同基因的表达情况进行了对比,同时还研究了相同组织中不同基因的表达情况;当然,这种假设在某些组织中存在但在其它组织中似乎并不存在;研究者发现,在心脏、大脑、皮肤和肌肉中高度表达的基因发生突变或许会经常引发这些器官患病,然而,在乳腺、甲状腺和胃部组织中,基因的表达水平和疾病发生风险并无关联,相关研究结果表明,在某些组织中或许存在一种较为复杂的互作关系。

研究者Isaac Kohane说道,本文研究阐明了利用大数据来鉴别基因表达模式的重要性,这或许能帮助我们理解遗传突变发生的机制,同时相关研究结果还能够给研究人员提供线索,帮助他们监测一个器官出现症状但却含有和多个器官有关的突变的患者,比如,遗传性肌肉疾病背后的突变或许被发现会引发一小部分患者出现神经发育性的障碍。最后研究者Feiglin表示,这些巨大数据库的美妙之处在于我们可以利用现有的数据做出更多新的发现。



DOI: 10.1038/ng.3943



2型糖尿病在全球影响着超过380万人的健康,如今越来越成为一种全球性的流行性疾病,然而我们并不是非常清楚2型糖尿病的发病原因,同时该病也是诱发冠心病的主要风险因子,但目前研究人员并没有深入阐明二者之间的生物学关联,如今来自宾夕法尼亚大学医学院的研究人员对大量遗传学数据进行大规模分析首次深入解析了引发2型糖尿病的发病机制,同时阐明了2型糖尿病和冠心病之间的关联,相关研究刊登于国际杂志Nature Genetics上。

通过对超过25万人进行基因组测序分析研究,研究者首次鉴别出了16个新型的糖尿病遗传风险因子以及1个新型的冠心病风险因子,从而就为理解这两种疾病之间的关联提供了一定的研究基础;随后研究者指出,大部分和高风险糖尿病相关的基因组位点或许都和高风险的冠心病直接相关,在其中8个位点中,研究者鉴别出了一个特殊的基因突变或许会影响2型糖尿病和冠心病的发病风险,这两种疾病共同享有相同的遗传风险因子,能够影响多种生物学途径,包括免疫力、细胞增殖和心脏发育等。

研究者Danish Saleheen表示,鉴别出和两种疾病发病风险相关的基因突变或许能够帮助我们开发出降低两种疾病发病风险的新型药物或疗法,从药物开发的角度来讲,专注于和两种疾病强烈相关的生物学通路或许非常重要。研究者表示,胆固醇运输蛋白ApoE基因的突变或许和高风险糖尿病但低风险冠心病发病直接相关,总的来说,疾病之间的遗传关联似乎会在一个方向上发挥作用,因此,2型糖尿病的风险基因或许和高风险的冠心病关联性更大一些。

研究者Saleheen表示,利用来自人类遗传学的证据,似乎就能够设计出对两种疾病均有益或仅针对2型糖尿病的新型药物,然而鉴别降低2型糖尿病风险但增加冠心病风险的优先次序通路似乎更为重要一些;同时研究者还发现,糖尿病相关的基因突变或许对冠心病风险的影响往往不同,这依赖于所涉及的分子机制,而增加个体肥胖或高血压风险的突变,相比改变胰岛素或葡萄糖水平的突变而言似乎更能够增加个体冠心病的风险。

研究者还发现,牵涉到糖尿病-冠心病双联风险位点的基因组区域往往包含了当前药物的靶点,其中一种药物就是二十碳五烯酸,其是Ω-3脂肪酸,能够降低机体的胆固醇水平。这种双效应风险位点包括了覆盖FABP4基因的区域,而FABP4或许能够作为开发糖尿病和冠心病药物的新型靶点,在小鼠模型研究中,研究者发现,抑制该基因的表达或许会产生一种抗动脉粥样硬化的效应,其能够帮助抵御脂肪在动脉内壁的沉积,并且具有一定的抗糖尿病效应。

下一步研究者计划深入调查这种二元风险基因的作用机制,研究人员希望能够利用更为先进的基因组工程学技术来帮助阐明参与糖尿病和心脏病发生的分子机制;同时他们也期待能够进行更多的研究开发出治疗这两种疾病的新型疗法。



DOI: 10.1016/j.ccell.2017.08.002



近日,一项刊登在国际杂志Cancer Cell上的研究报告中,来自梅奥诊所的研究人员通过研究首次阐明了成神经细胞瘤扩散的分子机制,同时他们还揭示了促进成神经细胞瘤恶性扩散的两个基因之间的关联。

成神经细胞瘤是一种神经系统肿瘤,其常常会影响5岁及以下儿童的健康,在年长的儿童中很少发生;这种癌症往往会从机体多个区域的未成熟的神经细胞开始发生,但在肾上腺和其周围却最为常见,肾上腺和神经细胞有着类似的起源,而且位于肾脏上面;与其它癌症类似,成神经细胞瘤的特性和遗传改变直接相关。

研究者Shizhen Zhu指出,LMO1基因表达水平的增加和恶性高风险的成神经细胞瘤直接相关;利用斑马鱼进行遗传学分析,我们首次发现LMO1基因能够同MYCN基因协作加速肿瘤开端并且增加肿瘤的渗透性。研究人员在实验室中开发出了两类斑马鱼模型使其能够高水平表达LMO1和MYCN基因。

研究者开发出的首个成神经细胞瘤转移的斑马鱼模型揭开了LMO1介导的成神经细胞瘤扩散背后的分子机制;在表达LMO1和MYCN的斑马鱼机体中,研究者在80%的24周龄的斑马鱼机体中都观察到了肿瘤的发展,而在仅表达MYCN基因的斑马鱼机体中,在相同时间段内仅有20%至30%的斑马鱼机体中出现了肿瘤发生的现象。

研究者Zhu说道,这是首个在动物模型中发现的证据,即LMO1基因的高水平表达会促进MYCN诱导的成神经细胞瘤的转移,这或许是由于和细胞外基质相关的基因异常表达所导致的结果。细胞外基质是细胞间的一种特殊物质,其包括了一些结构性和化学性的元件,能够连接细胞的物理和信号交流;在表达上述两个基因的斑马鱼模型中,研究者发现模型中细胞外基质的硬度增加了,同时他们还指出,LMO1的高水平表达能够改变控制细胞外基质的基因的表达,从而就会引发促进肿瘤生长和扩散的一些改变。

阐明LMO1如何促进成神经细胞瘤的恶性进展扩散或许并不能直接应用于患者机体中,但研究者强调,斑马鱼或许是一种非常关键的模型,其能够帮助解决未来患者的一些治疗需求;最后研究者Zhu说道,携带LMO1和MYCN转基因表达的成神经细胞瘤斑马鱼模型或许能为研究人员提供一种有价值的平台来帮助评估药物抑制成神经细胞瘤转移的效果;目前我们正在进行更为深入的研究来将相关的研究结果进行转化,从而开发出能够有效治疗成神经细胞瘤的新型个体化疗法。(生物谷Bioon.com)

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