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Mol Cell:HIV治愈研究重大进展!利用抗癌药物JQ1重新激活潜伏性HIV

来源:本站原创 2017-09-24 23:49


图片来自Molecular Cell, doi:10.1016/j.molcel.2017.07.025。

2017年9月24日/生物谷BIOON/---HIV携带者必须在他们的余生中每天服用三种或以上的不同药物。不幸的是,若严格遵守这种治疗方案,他们遭受的副作用从轻微的头晕到危及生命的肝脏损伤不等。然而,如果他们停止服用这些药物,那么隐藏在他们的细胞内的HIV能够自发地重新出现。

事实上,能够在细胞中潜藏多年的潜伏性HIV是治愈它的一种关键障碍。科学家们正在探究两种主要的策略来解决这个问题:重新激活和消灭这种潜伏性HIV(被称作“激活并杀死(shock and kill)”)或者发现一种让它永久沉默的方法。

针对这两种策略,在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校和西奈山伊坎医学院的研究人员研究了破坏这种潜伏性并且最终可能被用来治疗HIV感染者的药物。他们最近发现了一种被称作JQ1的新药物如何能够重新激活潜伏性HIV。JQ1当前正处于早期的人体癌症临床试验中。相关研究结果发表在2017年9月21日的期刊上,论文标题为“The Short Isoform of BRD4 Promotes HIV-1 Latency by Engaging Repressive SWI/SNF Chromatin-Remodeling Complexes”。

论文通信作者、加州大学旧金山分校格拉斯通研究所的Melanie Ott说,“我们的发现是出于挫败感。我们已知道药物JQ1靶向一种被称作BRD4的蛋白,但是我们的实验并没有产生一致的结果。随后,我们开始研究这种蛋白的不同形式,出乎意料地发现这种蛋白的一种较短的形式是沉默HIV的关键。”

通过鉴定出这种较短形式的BRD4的新作用,Ott团队最终能够解释一种控制HIV潜伏性的机制。他们证实药物JQ1靶向和移除这种较短形式的BRD4,这随后允许这种病毒自我复制。

论文第一作者、Ott实验室博士后学者Ryan Conrad说,“这个领域的很多人甚至并不知道一种较短形式的BRD4存在着。在发现这种蛋白在HIV中的作用时,我们发现它可能也参与抵抗与HIV存在亲缘关系的其他病毒。因此,我们的发现可能为一种抵抗入侵病毒的‘古老的’细胞防御机制提供新的认识。”

考虑到药物JQ1已正作为一种靶向BRD4蛋白来治疗癌症、心脏衰竭和炎症的方法接受测试,这项研究可能也影响着一系列更加广泛的疾病。

一种治愈HIV的整体方法

许多科学家将注意力集中在这种用于治愈HIV的“激活并杀死”策略,但是越来越多的科学家正开始将注意力转移到沉默这种病毒。这些研究人员发现的这种机制能够支持这两种策略---操纵BRD4有助HIV重新出现或者增强人体抑制它的能力。

Ott补充道,“沉默HIV和重新激活HIV经常被视为两种相互竞争的方法,但是我认为实际上可能将它们结合在一起,以便在未来开发出更加有效的疗法。你可能先激活并杀死容易靶向的HIV,随后利用沉默机制延缓潜伏性HIV重新出现。”

这一策略有可能使患者停止服用药物,而且在这种病毒重新激活之前的数年时间里停止用药。待到重新激活时,人体免疫系统可能强大到足以消灭重新出现的HIV。

Ott说,“这就是看待HIV治愈研究未来的方式。”

科学家们可能不会在一夜之间完全消除HIV,但是Ott团队正在努力发现这一种靶向这种病毒的方法,这样HIV感染者就可以无需持续地服用药物。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Ryan J. Conrad, Parinaz Fozouni, Sean Thomas et al. The Short Isoform of BRD4 Promotes HIV-1 Latency by Engaging Repressive SWI/SNF Chromatin-Remodeling Complexes. Molecular Cell, 21 September 2017, 67(6):1001–1012, doi:10.1016/j.molcel.2017.07.025

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