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Nature:重大突破!揭示蛋白CYREN调节细胞选择DNA修复途径之谜

来源:本站原创 2017-09-23 18:27


图片来自沙克生物研究所。

2017年9月23日/生物谷BIOON/---是快速地做事情但会犯错误更好,还是做得慢些但做得完美更好呢?当决定选择如何修复DNA中的断裂时,细胞在两种主要的修复途径之间面临着同样的选择。这种决定比较重要,这是因为错误的决定可能导致更多的DNA损伤和癌症。

如今,在一项新的研究中,来自美国沙克生物研究所、加州大学圣地亚哥分校和英国弗朗西斯-克里克研究所的研究人员发现一种被称作CYREN的小分子蛋白协助细胞在合适的时间选择合适的修复途径,这就阐明了一个长期存在的关于DNA修复的谜团,并且为科学家们提供一种强大的工具,从而可能指导人们开发出更好的癌症疗法。相关研究结果于2017年9月20日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Regulation of DNA repair pathway choice in S and G2 phases by the NHEJ inhibitor CYREN”。

论文通信作者、沙克生物研究所分子与细胞生物学实验室教授Jan Karlseder说,“阐明DNA修复途径对理解它们有时如何对细胞产生伤害是至关重要的。我们关于CYREN功能的发现不仅增加了我们的知识,而且还给我们提供一种潜在抵抗癌症的新工具。”

作为DNA中发生的最为严重的损伤,双链断裂能够通过两种修复途径中的一种加以修复:一种快速的但容易出错的过程,即非同源末端连接(non-homologous end joining, NHEJ)和一种更加缓慢的但不会发生差错的途径,即同源重组(homologous recombination, HR)。这种快速的修复途径高效地让断裂的DNA链重新连接在一起,但是当发生多次断裂时,它能够将两个错误的断裂末端连接在一起,从而让细胞变得更糟。这种缓慢的修复途径是不会发生差错的,这是因为它依赖于一段未遭受损伤的DNA序列来指导修复,但是这意味着它仅能够在细胞为了分裂完成它的遗传物质复制之后才能进行修复。考虑到这种快速的修复途径仅在DNA复制之前发挥作用,科学家们想知道,尽管它如此高效地和大量地发挥作用,但是它为何仍然竞争不过这种在DNA复制之后才发挥作用的更加缓慢但更加精确的修复途径。科学家们长期以来就已猜测在这些情况下,肯定有某种东西阻止这种快速修复途径。

这项新的研究揭示出这种东西就是CYREN蛋白,当DNA复制完成后,它抑制这种快速的修复途径。CYREN是由沙克生物研究所的另一名研究员Alan Saghatelian在2015年鉴定被称作“短开放阅读框编码肽(short ORF-encoded peptides, SEP)”的小分子蛋白的研究中发现的。

Saghatelian说,“我们在我们的早期研究中发现了大量的这些肽,但是我们真地并不知道它们中的任何一种发挥着重要的作用,直到Karlseder实验室参与进来。多亏这项令人印象深刻的新研究,我们如今知道在我们发现的上百种肽分子中,存在一些非常重要的分子。”

Saghatelian的研究已提示着CYREN与这种快速修复途径中的一种被称作Ku蛋白的主控开关相互作用。为了确定这种相互作用的确切性质,Karlseder团队研究了基因组中正常情形下抑制修复以便阻止发生危险性融合的区域:位于染色体末端的端粒。他们能够人工地破坏端粒来激活这种快速修复途径,从而使得它成为测试CYREN影响的一种模式系统。

论文第一作者、沙克生物研究所研究员Nausica Arnoult说,“端粒提供一种不错的研究工具,这是因为它们真地需要抑制修复,但是存在激活这种修复机制的方法以至于能够以一种受控的方式研究它。”这些研究人员通过这样做,发现当CYREN存在时,在细胞复制它的DNA之后,没有修复发生,这提示着它确实关闭这种主控开关(即Ku蛋白)。当CYREN不存在时,在DNA复制完成之前和之后,Ku蛋白介导的快速修复途径是有活性的。

鉴于这些端粒实验并没有告诉这些研究人员很多关于快速修复途径和缓慢修复途径之间的竞争,Arnoult接着利用分子工具比较了含有CYREN的和缺乏CYREN的活细胞中的修复。她将被称作CRISPR的DNA剪刀和荧光蛋白编码基因(当发生DNA修复时,荧光蛋白会被激活而发出荧光)结合在一起,这样她能够以特定的方式切割DNA,并且从随后发出的荧光观察哪种修复途径在发挥作用。她也分析了这当中发生的所有蛋白相互作用。

这些实验揭示出CYREN直接结合到Ku蛋白上来抑制这种快速的修复途径,而且这种抑制依赖于时间选择(在DNA复制之前或之后)和DNA断裂类型(比如,平滑的或锯齿状的断裂)。它的活性甚至能够调整快速修复途径与缓慢修复途径之间的发生比例。

Karlseder说,“我们的研究证实CYREN是DNA修复途径选择的一种重要的调节物。这项研究也指出一种令人兴奋的可能性:潜在地在癌细胞中引入DNA损伤,随后操纵CYREN阻止它们修复这种损伤。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Nausica Arnoult, Adriana Correia, Jiao Ma et al. Regulation of DNA repair pathway choice in S and G2 phases by the NHEJ inhibitor CYREN. Nature, Published online 20 September 2017, doi:10.1038/nature24023

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