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Nature:重磅!ApoE4显著恶化tau蛋白介导的神经损伤

来源:本站原创 2017-09-23 16:39


图片来自Yang Shi。

2017年9月23日/生物谷BIOON/---在将近25年之前,人们鉴定出一种ApoE4基因变异体是阿尔茨海默病的一种主要风险因子,这种变异体让一个人患上这种神经退行性疾病的几率增加了高达12倍。然而,人们并不清楚为何这种变异体是如此危险。当ApoE4蛋白存在时,β-淀粉样蛋白(Aβ)团块在大脑中堆积。但是这些团块并不杀死脑细胞,也不导致典型的阿尔茨海默病症状,如记忆丧失和意识混乱。

如今,在一项新的研究中,来自美国、日本和澳大利亚的研究人员证实ApoE4的存在加剧另一种与阿尔茨海默病相关的蛋白tau的毒性缠结物导致的大脑损伤。在ApoE4缺乏时,tau蛋白缠结物对脑细胞的伤害很小。这些发现提示着靶向ApoE可能有助阻止或治疗阿尔茨海默病患者中存在的大脑损伤,针对这种损伤,目前还没有有效的疗法。相关研究结果于2017年9月20日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy”。

论文通信作者、美国华盛顿大学圣路易斯医学院神经科主任David Holtzman博士说,“一旦tau蛋白堆积,大脑就会发生退化。我们发现当ApoE存在时,它增加tau蛋白的毒性功能,这意味着如果能够降低ApoE水平,我们可能能够阻止这种疾病过程。”

每10名65岁以上的老人中,就有1人患上阿尔茨海默病。在一类被称作tau蛋白病(tauopathy)的疾病中,阿尔茨海默病是最为常见的。这类疾病也包括慢性创伤性脑病(chronic traumatic encephalopathy)和几种其他的神经退行性疾病。

为了发现ApoE变异体对tau蛋白病产生哪种影响,Holtzman、研究生Yang Shi和他们的同事们以经过基因修饰而携带着易于形成毒性缠结物的人tau蛋白突变体的小鼠为研究对象。

他们研究的这些小鼠缺乏它们自己的ApoE基因版本,或者利用人ApoE基因的三种变异体--- ApoE2、ApoE3和ApoE3---中的一种替换它。相比于大多数携带着更加常见的ApoE3变异体的人而言,携带着ApoE4变异体的人具有更高的风险患上阿尔茨海默病,而那些携带着ApoE2变异体的人不会患上这种疾病。

当这些小鼠9个月大时,那些携带着人ApoE变异体的小鼠遭受着广泛的大脑损伤。在记忆中发挥着重要作用的海马体和内嗅皮层发生萎缩,而且大脑中充满液体的空间发生扩大,含有亡的细胞。携带着人ApoE4变异体的小鼠表现出最为严重的神经退化,而携带着人ApoE2变异体的小鼠表现出最少的神经退化。那些缺乏人ApoE变异体的小鼠几乎没有遭受大脑损伤。

再者,相比于来自携带着人ApoE3变异体的小鼠的免疫细胞,在携带着人ApoE4变异体的小鼠中,它们的大脑中的免疫细胞更强地启动一组与活化和炎症相关的基因。来自缺乏人ApoE变异体的小鼠的免疫细胞几乎不被活化。

Holtzman说,“ApoE4似乎比其他的ApoE变异体导致更多的损伤,这是因为它触发更高的炎性反应,而且很可能正是这种炎症导致损伤。但是当tau蛋白聚集和堆积时,所有的ApoE变异体(即便是ApoE2)在一定程度上都是有害的。最好的情况似乎是在这种情形中没有任何ApoE变异体存在。”

为了发现ApoE变异体在人体中是否类似地加剧tau蛋白堆积导致的神经元损伤,这些研究人员与来自美国加州大学旧金山分校的Bill Seeley博士合作。Seeley在过去的10年里获得来自79名死于除阿尔茨海默病之外的tau蛋白病的人的尸检大脑样品。这些研究人员研究了每种大脑样品的损伤迹象,并且注意到这些死者存在ApoE变异体。他们发现在死亡时,携带着ApoE4变异体的人要比那些缺乏ApoE4变异体的人拥有着更多的损伤。

在体内,ApoE通过血液转运胆固醇。一些人罕见地缺乏功能性的ApoE基因。这些人具有非常高的胆固醇水平,如果不加以治疗的话,就会因心血管疾病而英年早逝。然而,他们的大脑中的ApoE缺乏不会导致明显的神经损伤。Holtzman说,“有些人缺乏ApoE,仍然能够四处走动,而且具有较好的认知能力。”

这些发现提示着特异性地降低大脑中的ApoE水平可能延缓或阻断神经退化,即便在已堆积着tau蛋白缠结物的人体中,也是如此。大多数针对阿尔茨海默病的实验性疗法着重关注β-淀粉样蛋白或tau蛋白,但是迄今为止还没有人成功地改变这种疾病的进展。根据Holtzman的说法,迄今为止还没有人尝试着靶向ApoE。

Holtzman说,“假设我们的发现得到了其他人的验证,那么我认为降低处于这种疾病最早阶段的人大脑中的ApoE水平可能进一步阻止神经退化。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Yang Shi, Kaoru Yamada, Shane Antony Liddelow et al. ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature, Published online 20 September 2017, doi:10.1038/nature24016

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