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癌症的代谢调控与疗法进展

  1. 代谢
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来源:本站原创 2017-09-23 08:19

2017年9月23日 讯 /生物谷BIOON/ --众所周知,特定基因的突变是癌症发生的关键因素,但癌症的发生与恶化往往也伴随着自身调控通路的改变。此外,机体以及肿瘤组织微环境中的代谢特征也会对癌症的恶化起到促进或抑制的作用。针对这一领域近段时间以来的研究进展,进行简要的盘点,希望读者朋友们能够喜欢。1. Cancer Cell:调节T细胞的代谢或有望增强癌症免疫疗法的作用效果doi:10.101
2017年9月23日 讯 /生物谷BIOON/ --众所周知,特定基因的突变是癌症发生的关键因素,但癌症的发生与恶化往往也伴随着自身调控通路的改变。此外,机体以及肿瘤组织微环境中的代谢特征也会对癌症的恶化起到促进或抑制的作用。针对这一领域近段时间以来的研究进展,进行简要的盘点,希望读者朋友们能够喜欢。



doi:10.1016/j.ccell.2017.08.004



近日,来自美国费城威斯达研究所(The Wistar Institute)的研究人员通过研究发现,肿瘤中发现的能够参与肿瘤细胞杀灭的T淋巴细胞能够通过利用脂肪来作为主要的能量来源应对肿瘤微环境中氧气和营养物质的缺失,推动葡萄糖转化为脂肪酸或能帮助产生更多能量来增强T细胞的抗肿瘤活性。相关研究刊登于国际杂志Cancer Cell上。

实体瘤中肿瘤浸润性T淋巴细胞(TILs)的存在和患者较好的临床预后及患者对某些免疫疗法反应较好直接相关,这些细胞常常能从癌症患者机体中分离出来,同时能够在体外被改造后再次输入相同患者机体中用来治疗疾病;然而TILs的抗肿瘤效应的有效性常常会因细胞的功能不断丧失而受限,随着T细胞同肿瘤细胞在肿瘤微环境中竞争氧气和营养物质,代谢性的压力在T细胞的耗竭上扮演着重要的作用;在某些不利的条件下,TILs的功能也会受损,从而就会降低其抵御肿瘤的潜力以及基于T细胞的免疫疗法的作用效果。

医学博士Hildegund C.J. Ertl表示,TILs耗竭背后的机制目前我们并不清楚,由于TILs的功对于癌症免疫疗法的治疗效果非常重要,因此我们认为,本文研究对于有效增强基于T细胞的治疗方法或许具有一定的意义。研究者发现,较低的氧气水平往往会同低葡萄糖利用率一起引发TILs适应机体的代谢模式,并且改变从葡萄糖到脂肪酸的能量产生的来源;诱导代谢转移或能指导T细胞增加对产生能量的脂肪酸的利用,从而就能够改善TILs效应子的功能以及减缓肿瘤的进展。

这项研究中,研究者利用了两种不同的免疫疗法对两种黑色素瘤小鼠模型进行研究,阐明了代谢操控对于改善TIL细胞功能的效果,研究者发现,分离自转移性黑色素瘤患者机体中的T细胞能够增加脂肪酸的代谢(相比正常供体中循环的淋巴细胞),这就证实了研究人员相关观察结果的临床相关性。

此外,利用FDA批准的用来降低胆固醇水平贝特类(fibrates)药物进行研究,研究者发现,着了药物能够促进脂肪酸的破裂,同时他们还观察到促进代谢开关的开启或与肿瘤中T细胞功能的改善直接相关;更重要的是,这些药物还能够同免疫检查点抑制剂阻断疗法相协同,来改善黑色素瘤疗法的进展。

最后研究者Ertl说道,进行药物介入来促进TILs应对脂肪酸代谢的代谢适应机制或许对于后期研究人员开发治疗不同类型癌症的基于T细胞的免疫疗法具有一定的意义。



doi: 10.1038/ncomms13989



胰腺癌是引发患者因癌症死亡的第三大主要原因,其发病率随着肥胖人群数量的增加而增加,而且患者5年生存率仅有8%-9%;近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自波士顿儿童医院、MIT博德研究所及哈佛大学的研究人员通过研究开发了一种治疗胰腺癌的新方法,即靶向作用肿瘤用来去除氮的关键酶类。

研究者表示,通过靶向作用名为精氨酸酶2(ARG2)的酶类就能够有效抑制胰腺癌肿瘤的生长,尤其是肥胖人群;研究人员首先将人类的胰腺肿瘤引入到肥胖和瘦弱的小鼠机体中,随后分析肿瘤会开启哪些基因表达以及肿瘤所产生的代谢产物,结果表明,肥胖小鼠机体的肿瘤中参与氮代谢的许多基因的表达都增强了,当蛋白质被破碎后细胞就会产生氮等天然副产物。截至目前为止,研究人员并不清楚氮的过量如何影响肿瘤的生长;研究者表示,高度恶性的胰腺肿瘤或许会依赖于氮代谢的通路。

通过抑制氮的处理来遏制肿瘤生长

相比瘦弱小鼠而言,肥胖小鼠机体中的胰腺肿瘤通常生长迅速,而且产生ARG2的水平还会增加,ARG2能够通过分解氨来帮助处理过量的氮;文章中,研究人员Kalaany及其同事对来自92名胰腺癌患者机体的肿瘤样本进行分析,结果发现,肿瘤中ARG2的水平会随着患者的体重指数增加而增加。

当研究人员沉默或剔除肥胖小鼠机体肿瘤中的ARG2时,氮的积累和胰腺癌的生长就会被强烈抑制;研究者说道,胰腺肿瘤会摄取并且破碎大量蛋白质来促进肿瘤生长,而且肿瘤还需要ARG2来去除额外的氮并且抑制氨积累。

并不仅仅是肥胖

尽管肥胖小鼠机体中的胰腺肿瘤生长速度较快,而且还能够产生大量的ARG2,当然了,高体重指数患者机体中的肿瘤也是如此,而瘦弱小鼠机体中的肿瘤似乎也会激活相同的代谢通路;研究者Kalaany表示,在含有快速生长的肿瘤的瘦弱小鼠中,我们观察到了在肥胖小鼠机体中相同的转录组学特性,似乎肥胖或快速生长会加剧肿瘤去除氮的速度。

ARG2和ARG1关系密切,ARG1是肝脏中一种用来去除机体过量氮的关键酶类,在小鼠模型和人类机体中,ARG1的缺失往往会诱发神经功能缺损、生长发育迟缓以及致命性的氨毒性,但剔除ARG2基因似乎并不会引发严重的副作用(至少是在小鼠中)。研究者认为这或许为开发新型疗法提供了一定思路,下一步他们计划进行化学性的筛选来鉴别出精氨酸酶2的抑制剂,并以其作为潜在的治疗性药物;很多已知的抑制剂都能够抑制精氨酸酶1,但其中至少有一种能够特异性地针对精氨酸酶2.

最后研究者Julie Fleshman表示,胰腺癌对于常规的疗法会产生较强的耐受性,因此发现诸如ARG2等新型的药物靶点或许对于后期开发新型疗法来改善胰腺癌患者的预后或许至关重要,当然这也能推动在2020年前实现胰腺癌患者生存率加倍的目标。





最近一项研究对表观遗传学如何调节人类基因程序进行了研究。该研究表明如果表观遗传受到扰乱就有可能开启癌基因或关闭抑癌基因,这两种事件都会导致正常细胞变成肿瘤细胞引起癌症。

半世纪以前的实验曾经发现影响DNA包装的化学修饰可以开启或关闭基因的表达,这样就引入了表观遗传学密码的概念。

表观遗传学的研究主要在于一些写入或擦除这些化学修饰的因子和过程,这些过程可以调节某些基因的开启和关闭。相比较来说,表观遗传组学主要是对许多基因的表观遗传学变化进行研究。

这篇文章提示化学修饰的写入和擦除都要保持一定的平衡,如果这种平衡被打破系统就会出现问题。对于细胞来说,这就意味着细胞会出现无限制生长、发生癌症或死亡。研究人员认为我们对于表观遗传学调控有更好的了解,就可以设计出调节这些因子的药物。

最近多组学数据已经发现一个甲基转移酶EZH2在多种癌症中都存在过度激活,包括黑色素瘤和淋巴瘤,由于免疫逃避和肿瘤抑制因子受到抑制导致病人的预后情况不好。这篇文章还指出一个组蛋白赖氨酸去甲基酶KDM3A能够通过激活一个促肿瘤基因网络扮演了癌基因的作用。

表观遗传组的改变也会帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的检测,这也是肿瘤免疫治疗研究想要解决的问题。

总得来说,精准医学结合癌症系统生物学可以揭示基因组和表观遗传组的变化,发现适合药物靶向的一些分子途径。表观遗传的主要调控因子通过两种方式引起癌症:触发癌基因激活和阻止肿瘤抑制因子表达,最终这两种机制促进和推动癌症进展。除此之外,表观遗传变化和代谢产物紧密联系,彼此依赖。代谢产物能够起始、靶向和维持表观遗传,反之亦是如此。表观遗传调控因子还与转录复合体存在相互作用。除此之外还可以利用代谢产物可以靶向、放大或沉默这些应答。

"这可以成为癌症精准靶向治疗的一个范例,表观遗传发生失调的病人可以获益,通过调节表观遗传学还可以克服目前存在的癌症治疗抵抗问题。"文章作者Fabian V. Filipp这样说道。



DOI: 10.15252/embr.201744261



近日,一项刊登在国际杂志EMBO Reports上的研究报告中,来自英国埃克塞特大学的研究人员通过研究深入阐明了线粒体是如何被制造的?线粒体作为人类细胞的能量工厂,其有着自身的DNA,并且需要多种不同的蛋白质来维持功能,但至今研究人员并未清楚阐明线粒体的形成及其发挥功能的相近分子机制。

研究者Vicki Gold博士表示,细胞中有些核糖体能够同线粒体吸附,这或许就能够解释在被制造的同时蛋白质是如何被"推向"线粒体的,相关研究或为研究人员深入研究蛋白质靶向作用及线粒体功能异常提供新的线索,线粒体功能异常往往与多种疾病发生有着直接的关系,比如癌症和神经变性疾病(帕金森疾病)等。蛋白质对于几乎所有的细胞过程都非常重要,而且细胞不得不制造大量多种蛋白质并且将其精准化运输到目的地来维持机体的功能。

以线粒体为例,蛋白质必须穿越两个膜的边界才能够进入线粒体内部,这项研究中,研究人员通过深入研究清晰地揭示了核糖体是如何与线粒体进行吸附的,研究者利用低温电子显微检查技术对健康细胞中的吸附过程进行了图像捕捉和拍摄,下一步研究者计划在非健康的细胞中阐明这种吸附过程发生的机制。

线粒体是细胞中的能量工厂,当其处于异常状态时或许会引发一系列健康问题,而且在很多情况下线粒体的功能障碍会引发很多年龄相关疾病的发生,比如帕金森疾病等;本文研究或能帮助研究人员更好地理解这些疾病发生的分子机制,当然也能够帮助研究者开发治疗多种疾病的新型个体化疗法。



doi:10.1126/science.aao0535



有助让细胞永生化的突变对肿瘤产生是至关重要的,但是在一项新的研究中,来自美国加州大学伯克利分校等研究机构的研究人员指出细胞变成永生化远比原来想象的更为复杂。相关研究结果于2017年8月17日在线发表在Science期刊上,论文标题为"Mutations in the promoter of the telomerase gene TERT contribute to tumorigenesis by a two-step mechanism"。

细胞永生化的关键是一种被称作端粒酶的酶,它让染色体在经常分裂的细胞中保持健康。这种酶延长染色体末端的端粒,在每次细胞分裂期间,这些端粒就会变短。

当端粒太短时,染色体末端彼此间连接在一起,当细胞分裂时,这会造成破坏,在大多数情况下会杀死细胞。

鉴于端粒随着细胞年龄的增加而变短,科学家们从理论上认为,从不会衰老的癌细胞通过产生细胞在正常情形下不会产生的端粒酶而变得永生化,从而是得这些细胞永久性地保持较长的端粒。经估计,90%的恶性肿瘤利用端粒酶实现永生化,而且提出的多种癌症疗法都着重关注降低端粒酶在肿瘤中的产生。

在这项新的研究中,这些研究人员以体外培养的基因组工程细胞为实验对象研究了永生化过程,而且当皮肤细胞从痣进展为恶性黑色素瘤时,也追踪了它们,结果提示着端粒酶在癌症中起着更为复杂的作用。

论文通信作者、加州大学伯克利分校分子与细胞生物学助理教授Dirk Hockemeyer说:"我们的研究结果对如何考虑促进癌症产生的最早过程和将端粒酶作为治疗靶点产生影响。这也意味着端粒生物学在癌症产生的早期阶段发挥的作用已被极大地忽视。我们在黑色素瘤中的发现很可能也适合其他的癌症类型,这也就意味着人们会更加仔细地研究较早的端粒缩短作为一种肿瘤抑制机制所发挥的作用。"

从痣到癌症

Hockemeyer、他在加州大学伯克利分校的同事们与加州大学旧金山分校皮肤病理学家Boris Bastian及其同事合作,发现细胞永生化是一个两步骤过程,最初由激活端粒酶的突变引起,但这种激活水平较低。该突变位于端粒酶基因上游的一个启动子(被称作TERT),该启动子调节着端粒酶的表达水平。四年前,已有人报道过,大约70%的恶性黑色素瘤在TERT启动子中具有这种相同的突变。

Hockemeyer说,这种TERT启动子突变不能产生足够的端端粒酶来使得前癌细胞永生化,但会延缓正常的细胞衰老,从而允许有更多的时间来让更多的激活端粒酶的变化发生。他猜测端粒酶水平足以延长最短的端粒,但不能让它们一直具有较长的长度和保持健康。

如果细胞未能增加端粒酶表达,那么它们也不能永生化,并且最终因端粒变短而死亡,这是因为染色体连接在一起,在细胞分裂时会破碎。具有这种TERT启动子突变的细胞更可能上调端粒酶,这就使得它们尽管具有非常短的端粒,但仍能继续生长。

不过,Hockemeyer说,端粒酶水平是较低的,结果就是一些未受保护的染色体末端在存活的突变细胞中出现,这可能导致突变和进一步促进肿瘤形成。

Hockemeyer说,"在我们的论文发表之前,人们可能认为在TERT启动子中仅获得这一个突变就足以使细胞永生化,以及当这种情形在任何时候发生时,端粒缩短就被消除。我们证实这种TERT启动子突变不能立即足以阻止端粒缩短。"

然而,仍然不清楚最终是什么导致端粒酶上调表达,从而使得细胞发生永生化。 Hockemeyer说,它不可能是另一个突变,而是影响端粒酶基因表达的表观遗传变化,或转录因子或其他的结合到端粒酶基因上游启动子上的调节蛋白表达的变化。

"然而,我们有证据证实,第二步必须发生,而且是在端粒的长度缩短至一个临界值时发生的,在这时,端粒是功能故障的,并且导致基因组不稳定。"

回想起来,这并不令人吃惊

虽然大多数癌症似乎需要端粒酶变得永生化,但已知只有约10%至20%的癌症在端粒酶基因上游的启动子中发生单核苷酸变化。然而,这包括大约70%的黑色素瘤和50%的肝和膀胱癌。

Hockemeyer说,用来支持这种TERT启动子突变上调端粒酶表达的理论的证据一直是自相矛盾的:癌细胞往往具有较短端粒的染色体,但具有更高水平的端粒酶,这种高水平应当会产生更长的端粒。

根据这些新的发现,端粒在癌前细胞(precancerous cell)中比较短,这是因为端粒酶刚好足以维持而不延长端粒。

Hockemeyer说,"我们的论文调和了关于携带这种突变的癌症的相互矛盾的信息。"

该发现还解决了另外一个最近的违反直觉的发现:具有更短端粒的人更能抵抗黑色素瘤。他说,其中的原因在于如果一种TERT启动子突变会促进癌前病灶(痣)向黑色素瘤转化,那么在具有更短端粒的人中,在细胞上调表达端粒酶和让它们变得永生化之前,这些细胞将会死掉。

该研究还涉及对由人多能性干细胞分化的细胞进行基因改造,使之携带TERT启动子突变,随后追踪它们变得永生化的进展过程。这些结果与从加州大学旧金山分校海伦迪勒家族综合癌症中心的患者体内获得的人皮肤病灶样品中观察到的进展过程是相同的。



DOI: 10.7554/eLife.27134



研究人员对肿瘤样本中的细胞自食(cell cannibalism)现象已经观察研究了一个多世纪了,然而如今他们仍然没有清楚阐明这种不寻常行为发生的分子机制;近日,来自巴布拉汉研究所(Babraham Institute)等机构的研究人员通过研究揭开了驱动细胞自食的新型分子机制,或为深入阐明癌症生物学相关机制提供新的希望,相关研究刊登于国际杂志eLife上。

当一种细胞围绕、杀灭并且消化另外一种细胞时就会发生细胞自食现象,这种现象并不会在健康细胞之间发生,但在肿瘤组织中却非常常见,这项最新研究中,研究人员揭示了细胞分裂驱动细胞自食发生的机制,即当细胞一分为二时;由于失控的细胞分裂是癌症发生的标志,因此研究人员认为细胞自食往往在抵御癌症上发挥着重要的角色。

文章中,研究人员对人类上皮细胞进行了研究,这些细胞能够形成机体表面,并且引起超过80%的人类癌症,正常情况下,当细胞分裂时上皮细胞会牢固地吸附在其周围表面上,本文研究发现,吸附力的减弱往往会造成更多的细胞自食现象,这或许就能够解释为何削弱细胞吸附的药物能够作为有效的抗癌药物。

研究者Durgan博士表示,我们开始研究鉴别能够控制肿瘤细胞自食的特殊蛋白,但通过利用时间间隔显微镜(time-lapse microscopy)我们观察了整个过程,而且我们还偶然间发现了一个完全意想不到的新机制,这或许就说明,从癌症角度来看,细胞分裂真的看起来非常有趣。细胞自食与癌症有着非常复杂的关联,但目前研究者并不是完全清楚是否细胞自食能够帮助或者阻碍肿瘤的生长。然而这项研究中研究者就发现,分裂的细胞更有可能被其它细胞所自食,这也说明,细胞自食或许能够通过促进癌细胞被附近健康细胞所摧毁耗尽来减缓或抑制癌症的进展。

最后研究者Oliver Florey说道,细胞自食是一种非常有意思的过程,其或许在正常的生理学机制中扮演着关键角色(包括癌症等);通过对细胞自食进行研究,我们就能够深入阐明基础细胞生物学的机制,同时在癌症研究领域取得更多新的发现。在对细胞间结构观察研究了100多年后,如今研究人员在细胞和癌症生物学研究中取得了非常令人激动的发现。(生物谷Bioon.com)

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