微生物组

从人体微生物组计划(2007年)到国家微生物组计划(2016年),美国酝酿了十年,各国也对微生物组研究投入了大量努力。微生物组学研究发展非常快,肠道微生物组与人体的多种疾病相关联,深刻影响了疾病的治疗和临床研究,包括体重、糖尿病、免疫系统、肠道疾病、代谢疾病、炎症、心脏病、大脑神经系统等等,被认为是人体的“第二基因库”。

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《科学》:熬夜会长胖的原因,可能出乎你的意料

来源:奇点网 2017-09-22 11:59

熬夜有害健康,是一条人尽皆知的真理。不规律的睡眠可能导致学习能力下降、内分泌系统紊乱、心脏疾病风险增加等严重后果。而近期的研究可谓给了心存侥幸的夜猫党沉重的一击,科学家首次发现了熬夜通过影响肠道微生物组成,增加膳食脂肪酸的摄取以及脂肪的储存,从而诱发肥胖的机制。

近日,来自美国德克萨斯大学西南医学中心免疫研究所的Lora V。 Hooper教授在《科学》杂志上发表的一项研究表明,肠道微生物,主要是肠道中带有鞭毛的革兰氏阴性细菌可以产生鞭毛蛋白或者脂多糖等物质,通过一系列的信号传导,可以促进小鼠小肠上皮细胞对膳食脂肪酸的摄取,以及脂肪的储存(1)。

结合之前的研究,打破昼夜节律会显着提高小鼠肠道微生物中的绝大部分革兰氏阴性细菌的相对丰度(2)。这也意味着,熬夜等行为易诱导肥胖,极有可能是因为昼夜节律的打破,会使肠道中的带有鞭毛的革兰氏阴性细菌的相对丰度大大提升,增加了膳食脂肪酸的摄取以及脂肪的储存,最终引发肥胖的。

肥胖是21世纪非常严重的一类公共卫生问题。据统计,全球目前有21亿超重或者肥胖人群,同时每年有340万人死于肥胖相关疾病(3)。因此,找到调节人类代谢以及能量平衡的各种因素从而确定肥胖产生的机制,最终用于肥胖的预防与治疗很有必要。

早在2004年的时候,就有学者发现,肠道微生物在调节哺乳动物营养代谢中发挥重要作用。肠道微生物可以调节脂肪的吸收与储存从而影响机体组成。表现为,在同样食物摄入条件下,无菌小鼠的体重以及体内脂肪含量都要显着低于正常小鼠(4)。

而近年来,人们还发现,肠道微生物调节机体的脂肪的吸收、储存与昼夜节律密切相关。大量的研究表明,肠道微生物对机体代谢的功能受昼夜节律的影响,当昼夜节律被打破时就会造成一系列的代谢紊乱相关疾病,例如肥胖以及糖尿病等等(5)。然而,肠道微生物具体是如何促进脂肪吸收与储存的,以及昼夜节律、肠道微生物以及机体营养代谢之间的具体联系又是如何等等问题都是未知的。

来自UT西南医学中心的Hooper教授长期致力于肠道微生物以及机体营养代谢之间的研究。在研究的过程中,Hooper教授意外的发现,相比于无菌小鼠,含有肠道微生物的正常小鼠小肠上皮细胞NFIL3转录因子的表达量最高上调近70%。

而通过转录组分析,Hooper教授发现,NFIL3的功能恰恰是促进小肠上皮细胞对脂肪酸的摄取以及脂肪的储存。这意味着,肠道微生物很有可能是通过调节NFIL3的表达来调节脂肪的吸收和储存的。

为了证明这一点,Hooper教授分别对正常小鼠,无菌小鼠,以及NFIL3基因敲除小鼠进行高脂饮食喂养10周。结果发现,相较于正常小鼠,无菌小鼠以及NFIL3基因敲除的含有肠道微生物的小鼠脂肪的吸收和储存显着减少,并且二者体脂含量非常接近。表明,肠道微生物促进脂肪的吸收和储存的确是通过调节NFIL3表达实现的。

那么肠道微生物是如何调节NFIL3表达的呢?此前的研究表明,在其他类型的细胞中,NFIL3的表达受REV-ERBa蛋白的调控。REV-ERBa蛋白是一种转录抑制剂,可以抑制NFIL3的表达(6)。这意味着,肠道微生物很有可能是通过抑制REV-ERBa蛋白的表达间接地促进NFIL3表达,展现出促进脂肪吸收功能的。

为了证明这一点,Hooper教授结合之前的研究进行了大量实验。最终发现,肠道微生物中带有鞭毛的革兰氏阴性细菌产生的鞭毛蛋白以及脂多糖,可以穿过肠屏障,到达肠粘膜内部,与肠粘膜下方的免疫细胞相互作用,通过一系列的信号转导,促进小肠上皮细胞中的信号转导与转录因子3(STAT3)激活,抑制REV-ERBa蛋白的表达,最终展现出促进脂肪吸收储存功能的。

总的来说,Hooper教授的研究表明,NFIL3是肠道微生物、昼夜节律以及机体营养代谢之间的重要分子连接。昼夜节律可以通过调节肠道微生物的组成,从而影响NFIL3的表达,最终可以达到调节机体营养代谢的目的。这一发现也意味着,NFIL3,STAT3等等未来也很有希望可以作为肥胖治疗的靶点。

虽然,Hooper教授的实验是在小鼠体内完成的。但是,之前的研究也发现,经常熬夜同样会使人类肠道微生物的组成发生显着的变化,从而引起肥胖等各种代谢相关疾病(7)。所以,Hooper教授发现的这一机制也有助于解释为什么熬夜会使我们人类产生各种代谢相关疾病,特别是肥胖和糖尿病。特别地,由于此前的研究表明,熬夜对雌性小鼠的肠道微生物影响更大(2)。因此,对于爱美的女性来说,更应该避免熬夜。

参考资料

1.Wang Y, Kuang Z, Yu X, et al。 The intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clock[J]。 Science, 2017, 357(6354): 912-916。

2.Liang X, Bushman F D, FitzGerald G A。 Rhythmicity of the intestinal microbiota is regulated by gender and the host circadian clock[J]。 Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(33): 10479-10484。

3.Ng M, Fleming T, Robinson M, et al。 Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J]。 The lancet, 2014, 384(9945): 766-781。

4.B?ckhed F, Ding H, Wang T, et al。 The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage[J]。 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2004, 101(44): 15718-15723。

5.Thaiss C A, Zeevi D, Levy M, et al。 Transkingdom control of microbiota diurnal oscillations promotes metabolic homeostasis[J]。 Cell, 2014, 159(3): 514-529。

6.Yu X, Rollins D, Ruhn K A, et al。 TH17 cell differentiation is regulated by the circadian clock[J]。 Science, 2013, 342(6159): 727-730。

7.Scheer F A J L, Hilton M F, Mantzoros C S, et al。 Adverse metabolic and cardiovascular consequences of circadian misalignment[J]。 Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009, 106(11): 4453-4458。(生物谷Bioon.com)

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