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Nature:重大发现!揭示DNA在细胞质中的存在促进先天性免疫反应机制

来源:本站原创 2017-09-14 22:05


图片来自Nature, doi:10.1038/nature23890

2017年9月14日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自德国慕尼黑大学的研究人员证实在哺乳动物细胞质中存在的DNA通过结合到一种二聚体酶上,触发免疫反应产生。这种二聚体酶插入到DNA双螺旋之间,形成一种梯状结构的‘横档(rungs)’。相关研究结果于2017年9月13日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“cGAS senses long and HMGB/TFAM-bound U-turn DNA by forming protein–DNA ladders”。论文通信作者为慕尼黑大学生化系的Karl-Peter Hopfner教授。

在高等生物中,遗传物质通常被局限在细胞核和被称作线粒体的膜包围细胞器中。因此,在包围着这些区室(即细胞核和线粒体)的细胞质中发现的任何DNA要么起源自细胞核或线粒体遭受的损伤,要么起源自入侵的细菌性病原体或DNA病毒。这种被称作cGAS的二聚体酶作为这种错放DNA的检测器发挥作用,“通知”细胞的先天性免疫系统存在感染。

如今,Hopfner团队与慕尼黑大学基因中心的Veit Hornung博士和慕尼黑大学生物医学中心的Heinrich Leonhardt教授发现为何细胞质中存在的DNA长度对它被检测到的效率产生影响。他们发现细胞质中的DNA与酶cGAS相互作用,形成一种梯状的复合物,并且接着证实这种结构必须超过某种长度才能激活先天性免疫系统。

cGAS作为同源二聚体结合到细胞质DNA上。这种结合触发一种酶促反应,这种酶促反应导致一种环状信号分子形成,而这种环状信号分子会诱导被称作干扰素的免疫刺激蛋白合成。早前的研究已证实在含有相同数量的细胞质DNA的细胞中,较长的DNA链要比较短的DNA链更加有效地激活这种反应。

Hopfner解释道,“为了确定cGAS如何‘测量’细胞质DNA的长度,我们让由cGAS二聚体和较长的DNA片段组成的一种复合物形成晶体,随后利用X射线衍射技术解析出它的结构。”结果证实这种复合物的结构像梯子:双链DNA形成梯子两侧的扶杆(uprights),而cGAS二聚体插入在这两个扶杆之间,形成‘横档’。这些扶杆可能是由两个单独的DNA分子或者单个U形的DNA分子形成的。论文第一作者Liudmila Andreeva说,这种梯子结构的形成是让这种活性的酶二聚体高效地稳定化从而允许它们合成信号分子cGAMP所必需的:“插入的横档越多,这种复合物就变得更加稳定,这是因为附近的酶二聚体能够让彼此保持稳定。我们能够构建出一种数学模型来解释这种机制。”

如果细胞质DNA如此之短仅单个横档能够形成,那么这种复合物是不稳定的,而且快速地解体。Hopfner解释道,“这种复合物像拉链那样发挥功能。如果仅有一个链牙互锁,那么它能够容易地被拉开,但是当很多链牙互锁时,那么拉链的中间部分就不能够分开。”某些其他的蛋白能够促进这种梯子结构形成:它们导致细胞质DNA形成U形转弯,这些U形转弯允许首批cGAS二聚体插入,随后其他的cGAS二聚体容易地跟着插入到细胞质DNA双链之间。这些研究人员能够证实某些应激参与其中,而且细菌细胞核和线粒体中的DNA包装蛋白通过让DNA结构化而促进cGAS激活。

这些研究人员认为细胞质DNA最小长度的需求和DNA U形转弯的形成有助先天性免疫系统不必对错误警报作出反应:较短的细胞质DNA可能起源自细胞本身的过程。为了靶向来自病原体的DNA,如果cGAS更加有效地对较大的DNA片段作出反应,那么这明显是有益处的。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Liudmila Andreeva, Björn Hiller, Dirk Kostrewa et al. cGAS senses long and HMGB/TFAM-bound U-turn DNA by forming protein–DNA ladders. Nature, Published online 13 September 2017, doi:10.1038/nature23890

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