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Science:首次解析出史上分辨率最高的β淀粉样蛋白纤维结构

来源:本站原创 2017-09-12 19:53


图片来自Forschungszentrum Jülich / HHU Düsseldorf / Gunnar Schröder。

2017年9月12日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自德国和荷兰的研究人员利用冷冻电镜技术、固态核磁共振光谱技术和X射线衍射技术,解析出有史以来分辨率最高的β淀粉样蛋白纤维(amyloid-beta fibril, Aβ蛋白纤维)结构。人体自身的Aβ蛋白纤维是与阿尔茨海默病相关联的大脑蛋白沉积物的主要组分。他们解析出的这种原子水平的三维结构揭示出这些有害堆积物生长的之前未知的方面和遗传风险因素的影响。相关研究结果于2017年9月7日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Fibril structure of amyloid-ß(1-42) by cryoelectron microscopy”。

这种结构揭示出很多个β淀粉样蛋白(Aβ)分子如何成层地交错排列在一起,形成所谓的原纤维(protofilament)。两个这样的原纤维彼此缠绕在一起,形成Aβ蛋白纤维。如果几个这样的Aβ蛋白纤维缠结在一起,它们就产生在阿尔茨海默病患者的大脑组织中检测到的特征性堆积物或者说斑块。

论文共同通信作者Dieter Willbold教授说,“这是获得对淀粉样蛋白结构和相关疾病的基础理解的里程碑成就。这种Aβ蛋白纤维结构解答了关于Aβ蛋白纤维生长机制的很多问题,而且鉴定出导致阿尔茨海默病早期发生的一系列家族性突变所发挥的作用。”

这种结构的分辨率为4埃(即0.4纳米),与原子半径和原子键长度属于同一个数量级。与之前的研究不同的是,这种结构首次展示出Aβ蛋白的精确位置和相互作用。因此,这些缠结在一起的原纤维中的Aβ蛋白分子并未不是处于相同的水平,而是像拉链那样,相隔半个间隔交错排列。再者,这种结构首次揭示出很多个Aβ蛋白分子中的所有42个氨基酸残基的位置和构象。

这种详细的结构为理解多种增加患上阿尔茨海默病风险的基因修饰的结构影响奠定基础。这些基因修饰通过在特定的位点上改变这种蛋白的蓝图,从而使得Aβ蛋白纤维稳定化。这也解释了为何在自然中,小鼠不会患上阿尔茨海默病,以及一小部分冰岛人群为何似乎更加容易或更加不容易患上这种疾病。他们的Aβ蛋白变异体分别相差三个或一个氨基酸残基,明显的是,这些残基在Aβ蛋白纤维的稳定性中发挥着重要的作用。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Lothar Gremer, Daniel Schölzel, Carla Schenk et al. Fibril structure of amyloid-ß(1-42) by cryoelectron microscopy. Science, Published online:07 Sep 2017, doi:10.1126/science.aao2825

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