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肌肉干细胞研究最新进展(第2期)

来源:本站原创 2017-09-10 08:43

2017年9月10日/生物谷BIOON/---肌肉干细胞可发育分化为成肌细胞(myoblasts),后者可互相融合成为多核的肌纤维,形成骨骼肌最基本的结构。

人类胚胎和成人体内都存在肌肉干细胞。胚胎和胎儿的肌肉干细胞增殖使得肌肉组织发展;成年人体内的肌肉干细胞亦被称为卫星细胞,处于休眠状态,沿着肌肉纤维而分布。在经过强烈运动或是受到外界伤害之后,成人的肌肉干细胞会被激活并开始自我增殖,从而增加或是恢复成人的肌肉组织。对于老年人,肌肉干细胞不再具有自我复制的活性,从而表现为肌肉组织的萎缩。

小编针对近年来肌肉干细胞研究取得的进展进行一番盘点,以飨读者。

1.Molecular Cell:成体肌肉干细胞的生长与分化调节机制
doi:10.1016/j.molcel.2007.08.021


肌肉干细胞是用来修复受损的肌肉组织的。在肌肉再生的微环境中,一些分子信号刺激物会被释放并产生外成性的修改,从而控制那些负责调控肌肉干细胞生长与分化的基因的表达。一个来自美国伯翰姆医学研究所(Burnham Institute for Medical Research)的科学家小组对这一过程的机理进行了深入研究。

在最近一期的《分子细胞》(Molecular Cell)中,这个由医学博士Pier Lorenzo Puri领导的科研小组发表的文章,说明了两个信号通路——PI3K/AKT和p38——是怎样共同作用来聚集构成负责肌肉特异性转录的蛋白复合体的成分,以及每个通路是怎样分别负责转录过程的一个明确步骤的。而且,这个小组还能够在药理学上分离这两个步骤,证明了选择性地对任何一个通路进行干涉都会导致蛋白复合体的不完全聚集,从而阻止肌肉特异性基因表达。

2.肌肉干细胞能长期有效治疗尿失禁
新闻来源:Muscle Stem Cells Effectively Treat Urinary Incontinence Long Term


美国匹兹堡大学医学院和多伦多Sunnybrook健康科学中心的研究人员进行的一项研究显示,通过给女性压力性尿失禁(SUI,stress urinary incontinence)患者注射肌肉干细胞来加强她们的括约肌的方法能够长期改善她们的病情。这项研究的结果在美国泌尿科协会年会上公布。

这项研究对患者进行了一年的跟踪研究,调查结果显示,这种干细胞注射方法很安全,能够改善患者的生活质量并可能有效治疗SUI。

匹兹堡大学之前对SUI动物模型进行的研究证实,将干细胞注射到尿道肌肉中能够增加漏尿点压(leak point pressure),从而使肌肉功能得以恢复。这些研究的结果成为了临床试验的基础。在这项研究中,研究人员先获得8名女性患者的骨骼肌组织活组织切片,并从这些组织中分离出干细胞,然后进行扩增培养。研究人员给门诊患者注射了这种肌肉干细胞。他们利用三种不同的注射技术给患者注射了相同剂量的干细胞

目前,加拿大进行的一项多个研究机构参与的研究和美国的一项相关研究正在进行中,这些研究将使研究人员能够确定出有效治疗SUI的最佳干细胞注射剂量。

3.Science子刊:植入肌肉干细胞的老鼠抵御因衰老而导致的肌肉萎缩
doi:10.1126/scitranslmed.3001081


10月10日,美国研究人员报告说,他们以腿部肌肉受伤的年轻实验鼠为研究对象发现,植入肌肉干细胞可以使实验鼠肌肉恢复得比受伤前更强大,还可帮助实验鼠抵御因衰老而导致的肌肉萎缩。该相关研究成果发表在美国《科学·转化医学》杂志上。

研究人员植入的肌肉干细胞来自健康的年轻实验鼠。植入手术后,受伤实验鼠腿部肌肉不仅在几天内得以恢复,而且这一部位的肌肉质量增大为受伤前的1.7倍。研究人员最初认为,这可能是暂时现象,但他们最终发现,实验鼠肌肉终其一生(约为两年)都保持这一水平,而且与普通老鼠相比,它们的肌肉更能够抵御老化过程,肌肉力量和质量能持续保持。

研究人员提醒说,他们在实验中发现,将肌肉干细胞植入健康实验鼠不能起到同样效果。他们认为,这表明干细胞被植入的环境非常重要,不同环境下,干细胞反应的方式也不一样。

4.Developmental Cell:限制营养供给可抑制肌肉干细胞分化
doi:10.1016/j.devcel.2008.02.004


美国国立卫生研究院的科研人员近日研究发现,限制营养的供应可以阻碍肌肉干细胞发育为成熟的肌细胞。

研究人员发现,葡萄糖限制(GR)会削弱骨骼肌成肌细胞的分化,而且会激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)。这些结果表明了一个路径,即对低葡萄糖水平做出响应的AMPK的活化会刺激NAD+合成酶Nampt的表达。已知NAD+是SIRT1 的一种辅助因子,后者在众多生理过程中扮演着一个重要的角色,包括骨骼肌细胞的分化,而且还牵扯到了寿命和衰老的调整。重要的是,抑制AMPK、Nampt或 SIRT1导致骨骼肌细胞不介意一个营养不良的环境,而且可以在一些本不适合的环境下分化。

这些结果表明了一个响应低营养环境、积极地控制肌肉分化的详细路径。研究人员推测,AMPK-Nampt-SIRT1路径的作用就像一个细胞检查站,它可能被营养物质供应的减少而活化,从而阻止细胞在缺乏热量的条件下从事需要能量的过程——诸如细胞分化。另一方面,一旦营养物质供应恢复,这条路径就被关闭,从而让生理发育恢复。

5.Nature:肌肉卫星细胞被证实是干细胞
doi:10.1038/nature07384


肌肉卫星细胞是骨骼肌中位于肌细胞膜和基膜之间的具有增殖分化潜力的肌源性细胞。它们在一般情况下是处于静息状态的,当被激活后,具有增殖分化、融合成肌管、再形成肌细胞的能力。在那里它们通过形成与肌肉纤维融合的先驱细胞来对损伤做出反应。有研究报告说,它们能充当干细胞,但卫星细胞群的混合性质意味着,它们的干细胞身份难以证明。

最新一期Nature刊登由美国斯坦福大学医学院的Sacco等人的研究结果:研究小组通过利用克隆分析证实卫星细胞的确是干细胞、能够自我更新,从而澄清了相关问题。他们将一个表达荧光素酶的卫星细胞移植进了小鼠的肌肉中,发现它能够大量增殖,有助于肌肉纤维的形成,而且可以被再次移植。因此断定肌肉卫星细胞也是一种干细胞。

6.PLoS ONE:研究者揭示卫星细胞促进肌肉损伤修复的新分子机制
doi:10.1371/journal.pone.0037218


近日,来自奥克兰儿童医学研究中心的研究者发现了骨骼肌干细胞如何对肌肉损伤做出反应,这就给了我们一些提示,帮助我们改善杜兴氏肌肉营养不良症患者的肌肉修复能力,杜兴氏肌肉营养不良症一种严重的肌肉遗传疾病,可以导致患者体弱、残疾,最终心脏和呼吸衰竭。研究者在研究中揭示了一种脂质信号分子鞘氨醇-1-磷酸盐(S1P),这种分子可致炎症应答反应,刺激肌肉干细胞进行增值并且协助肌肉进行修复作用。研究者在mdx小鼠中进行研究,这种小鼠患上了类似于杜兴氏肌肉营养不良症的疾病,并且伴随S1P的功能缺失,研究者在小鼠中增加S1P的水平可以帮助小鼠肌肉再生。相关研究成果于近日刊登在了国际著名杂志PLoS One上。

S1P是一个脂质信号分子,可以控制许多人类细胞的移动和增殖,科学家证明S1P可以激活卫星细胞,但是具体是如何激活的并不清楚。研究者Saba表示,目前他们已经研究S1P很多年了,2003年,他们刊登出研究成果表示,S1P代谢缺失的果蝇突变体不能够飞行了,因为果蝇患上了肌肉疾病导致飞行肌肉衰老退化。基于研究者的发现,他们认为S1P信号路径在肌肉稳定性和平衡性上扮演着重要角色。不仅仅是在果蝇及其它哺乳动物中,甚至在人类中也是如此。

Saba的研究小组如今在研究S1P是如何在肌肉损伤时激活干细胞进行修复作用的,这就涉及到了S1P激活S1P受体2的能力了,S1P受体2是5个细胞表面受体之一,可以导致受转录因子STAT3控制的炎症途径活性的下降。研究者揭示,在肌肉损伤后,S1P可以迅速产生,因此就会产生S1P信号路径,通过S1P受体2激活该途径,导致STAT3的活化,最终引发基因表达的变化,促使卫星细胞激活来修复受损肌肉组织。

Saba教授表示,他们的研究发现对于特定的肌肉疾病或者儿童的肌病的治疗非常重要,最常见和最严重的肌病就是杜兴氏肌肉营养不良症,这种疾病可以导致病人在20多岁时呼气衰竭或者心力衰竭,最后死亡。尽管病人机体中存在卫星细胞可以进行肌肉修复,可是修复的速度根本赶不上患者机体肌肉退化的速度。研究者在类似疾病的mdx小鼠中发现,用药物封堵的方法可以增加S1P的水平,这种方法可以增加卫星细胞的数量,进而提高卫星细胞进行肌肉修复的速度和效率。

7.Nature:“卫星细胞”与肌肉衰老
doi:10.1038/nature13013


对成年哺乳动物干细胞的功能来说至关重要的特性之一是,长时间保持静止状态的能力以及需要再生时做出反应的能力。骨骼肌数量及功能的损失是人类晚年衰老的共同特征,与被称为“卫星细胞”的骨骼肌干细胞的再生能力的丧失有关。

Pura Muoz-Cánoves及同事发现,衰老中的“卫星细胞”发生从静止状态向衰老前状态的不可逆转变,这与已被发现是衰老的一个标志的肿瘤抑制蛋白p16INK4a的表达水平增加有关。成年期间p16INK4a的抑制被发现能将“卫星细胞”保持在一个可逆的静止状态,使肌肉能够再生;p16INK4a在老年人的“卫星细胞”中失调,肌肉再生潜力丧失。

8.Science:卫星细胞与骨骼肌的再生
doi:10.1126/science.1114758


肌肉的卫星细胞(Satellite cells of muscle)被认为能为肌肉的修复和再生提供原始粒子(progenitors),但是数目很少并且很难分离。

Montarras等人用流式细胞术的方法(flow cytometry)成功地从一种表达绿色荧光蛋白(green fluorescent protein)的小鼠种系分离出了肌肉的卫星细胞。当从隔膜(diaphragm)上分离出的卫星细胞被移植到mdx小鼠的肌肉中时(即肌肉萎缩症(muscular dystrophy)模型),这些细胞有效地支持了肌肉的修复和固定的卫星细胞的建立。然而,移植前的体外扩增实验会减弱细胞的再生能力。(生物谷 Bioon.com)

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