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源自人诱导性多能干细胞的神经元有望改善帕金森病症状

来源:本站原创 2017-09-10 08:09


图片来自京都大学iPS细胞研究与应用中心。

2017年9月10日/生物谷BIOON/---帕金森病(PD)的细胞疗法比以往任何时候都更接近了。在一项新的研究中,来自日本理化学研究所生命科学技术中心、京都大学和瑞典隆德大学的研究人员通过将源自人诱导性多能干细胞(iPSC)的产生多巴胺的神经元移植到帕金森病模式猴子的大脑中,改善了它们的症状。相关研究结果发表在2017年8月31日的Nature期刊上,论文标题为“Human ips cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson’s disease model”。

美国文安德尔研究所(Van Andel Institute)神经科学家Patrik Brundin(未参与这项研究)告诉《科学家》杂志,“这是在将基于ipsC的技术转化为针对帕金森病的临床细胞移植的过程中取得的重要一步。虽然没有什么重大的惊喜,但是这是开展临床试验之前所必需的重要实验。”

京都大学神经外科医生Jun Takahashi和同事们利用从7名人类受试者(3人患有帕金森病,4人没有患上这种疾病)体内收集到的皮肤细胞或血细胞产生8种ipsC细胞系,并且将这些细胞系重编程为多巴胺能神经元前体细胞(dopaminergic progenitor cells)。随后,他们将这些重编程细胞移植到2到3岁大的雄性食蟹猴的大脑中,其中这些食蟹猴之前已接受神经毒素MPTP处理,这种神经毒素会杀死释放多巴胺的神经元,导致这些食蟹猴产生类似帕金森病的运动缺陷。

相比于溶剂注射对照组食蟹猴(vehicle-injected control),7只接受源自帕金森病患者或健康人的多巴胺能神经元前体细胞移植的食蟹猴在至少一年内表现出40%~50%的症状改善。这些作者们证实源自帕金森病患者或健康人的多巴胺能神经元前体细胞在体内产生多巴胺,而且产生的多巴胺水平大约是正常食蟹猴中的一半。这些移植细胞也产生神经纤维,在实验中存活24个月,而且不会形成畸胎瘤。

Brundin说,源自健康人和帕金森病患者的多巴胺能神经元前体细胞大约同样有效并不令人吃惊。他说,即便这些细胞携带着这种疾病的遗传风险因子,“环境危害(environmental insults)”可能也是让这些细胞表现出病理迹象所必需的。

美国威斯康星大学麦迪逊分校神经科学家Marina Emborg(未参与这项研究)说,“用于评估这些细胞和评估这些动物行为的成像方法组合是非常强大的。”Emborg解释道,尽管这些结果总体上是鼓舞人心的,但是这些作者们报道了这些移植细胞在多巴胺产生和宿主组织的神经分布上存在差异,因此为了提高可重复性鉴定出最佳的细胞系将是有必要的。

哈佛医学院的Ole Isacson说,“下一步是细胞产生的基础研究。”Isacson未参与这项研究,但是他领导的一个团队正在开发利用ipsC产生新的用于治疗帕金森病的多巴胺能神经元的策略。“为了在临床试验中使用这些细胞,我们需要冻存它们,我们需要测试它们的安全性,而且我们必须在受控条件下制定确切的性能指标。这些步骤要比科学发现花费我们更多的时间。”

这些作者们承认他们的论文存在这些问题。根据Takahashi的说法,他们正在解决这些问题以便开展下一步的研究。他在发给《科学家》杂志的电子邮件中写道,“我们需要证实这些细胞的有效性和安全性,因为它们将用于临床试验中。我们如今正在利用大鼠和小鼠开展这些实验。”

在一项规划的人体临床试验中,Takahashi团队将使用源自健康人的ipsC,而不是源自这些受试者自己的细胞,这可能会产生移植物排斥的问题。但是Takahashi团队同时也在Nature Communications期刊上发表的一项研究中提供了一种部分解决方案。在这项研究中,他们证实对供者和受者进行主要组织相容性复合体(MHC)匹配会降低猴子中的移植物排斥风险。基于这些结果,他们将在即将来临的临床试验中对供者和受者的人MHC类型进行匹配和使用免疫抑制药物。

Isacson说,“我们正在研究替换细胞让退化大脑工作得更好的方法。这确实是最前沿的。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Tetsuhiro Kikuchi, Asuka Morizane, Daisuke Doi et al. Human iPS cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson’s disease model. Nature, 31 August 2017, 548(7669):592–596, doi:10.1038/nature23664

2.Asuka Morizane, Tetsuhiro Kikuchi, Takuya Hayashi et al. MHC matching improves engraftment of iPSC-derived neurons in non-human primates. Nature Communications, Published online:30 August 2017, doi:10.1038/s41467-017-00926-5

3.Parkinson’s Disease Cell Therapy Relieves Symptoms in Monkeys

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