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Cell:重大发现!不同的肺间充质细胞促进肺部中的自我更新和瘢痕组织形成

来源:本站原创 2017-09-09 23:44


图片来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Ed Morrisey博士实验室。

2017年9月9日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员报道了促进或抑制组织再生的肺细胞分子通路的细节。他们旨在发现治疗肺部疾病的新方法。相关研究结果发表在2017年9月7日的Cell期刊上,论文标题为“Distinct Mesenchymal Lineages and Niches Promote Epithelial Self-Renewal and Myofibrogenesis in the Lung”。

论文通信作者、宾夕法尼亚大学宾州肺生物学中心主任、细胞与发育生物学教授Edward E. Morrisey博士说,“我们需要更好的靶标。我们如今拥有的一切并不适合于”特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)等疾病。特发性肺纤维化的病因并没有得到很好的理解。了解肺部中促进修复和再生或促进瘢痕组织形成的特定细胞和通路将有助开发更加精准的和更加有效的疗法。

肺纤维化患者的肺组织遭受损伤,形成瘢痕组织,并且肺组织变厚和变硬,这就使得肺部很难扩张。当病情发生恶化时,患者经常出现极度的呼吸短促,而且肺部一旦遭受损伤就不能够自我修复。

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)比IPF更加常见,其特征是肺部中被称作肺泡的气体交换结构缺乏。平衡肺泡等结构再生和瘢痕组织形成的能力是合适地维持呼吸功能所必不可少的。

Morrisey说,“肺部是人体中最为复杂的器官之一。”Morrisey研究了几十种肺细胞类型,每种类型具有特定的作用,比如运送氧气、清除血液循环系统中的二氧化碳(即气体交换)。其他的细胞产生润滑剂和粘液来润滑肺部中的气体空间,从而允许肺部平滑地扩张和收缩。还有一些细胞产生一种屏障来阻挡病原体和有害的污染物。

他说,“肺部的复杂结构是很难明确地快速地诊断一个人患上哪种肺部疾病的原因。而且,鉴于我们的肺部具有相当大的备用能力,大多数人并不会被诊断为IPF等肺部疾病,除非这种疾病发生显著的进展。”这种生物补偿机制意味着一个人在感觉到任何症状出现之前能够丢失将近50%的肺部功能。

不同的肺部疾病与不同的细胞类型相关联,它们中的多数并未得到深入的研究。肺部的复杂性提示着促进肺部修复和再生或促进导致疾病的损伤的能力可能起源自不同的细胞。对这项研究而言,Morrisey团队着重关注肺间充质细胞(mesenchymal cell),它们通常被认为在维持肺部结构中发挥着支持性的作用。基于表达的一套基因,他们发现了5种不同的肺间充质细胞类型。在这5种细胞类型中,他们着重关注其中的两种。

Morrisey实验室在小鼠肺部中鉴定出的一种肺间充质细胞类型调控着被称作间充质肺泡壁龛细胞(Mesenchymal Alveolar Niche Cell, MANC)的细胞群体的自我更新。这些细胞对肺泡再生是至关重要的。第二种肺间充质细胞类型被称作Axin2阳性成肌纤维祖细胞(Axin2+ Myofibrogenic Progenitor cell, AMP),它们产生肌成纤维细胞,而且在肺部遭受损伤后,所产生的肌成纤维细胞形成瘢痕组织,并且可能导致IPF等疾病。

Morrisey团队分析了这两种肺间充质细胞类型分泌哪些分子和它们的细胞表面受体,并且将这种信息与已知的分泌分子和附近细胞表面上的受体数据库进行比较。Morrisey说,“这些细胞的最为重要的功能之一是平衡经常因肺部遭受来自外部环境的持续攻击而发生损伤之后的修复和再生反应。”

在肺泡附近的区室或壁龛(niche)中发现的这些“好的”MANC促进肺部中进行气体交换的细胞更新。在成年人的正常生命期间,它们可能在维持肺泡中发挥着关键性作用。MANC功能故障或丧失可能导致COPD等疾病,COPD涉及肺部丧失和肺部功能下降。“坏的”AMP的作用是在损伤愈合期间形成瘢痕组织。然而,AMP可能失去控制地生长,从而潜在地导致IPF等疾病。

接下来,这些研究人员想要在人体中鉴定出这些细胞类型。Morrisey说,他的团队想要靶向MANC以便促进再生,同时抑制AMP以便降低肺部遭受损伤后发生的纤维化反应。了解这两种细胞类型之间的详细分子差异应当有助开发下一代靶向药物,如纳米药物。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Jarod A. Zepp, William J. Zacharias, David B. Frank et al. Distinct Mesenchymal Lineages and Niches Promote Epithelial Self-Renewal and Myofibrogenesis in the Lung. Cell, 7 September 2017, 170(6):1134–1148, doi:10.1016/j.cell.2017.07.034

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