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免疫系统稳态调节及免疫系统紊乱对机体健康的影响

来源:本站原创 2017-09-03 09:29

2017年9月3日 生物谷BIOON/ --免疫系统是抵抗外界侵染,维持机体健康的重要元件,免疫系统的紊乱则会导致自体免疫疾病的发生。针对近段时间来在免疫系统稳态调节、免疫系统紊乱的发生机制以及相关的治疗方法领域的研究进展,进行简要的盘点,希望读者朋友们能够喜欢。





最近,来自Hidde Ploegh实验室以及Harvey Lodish实验室的科学家们发现,通过修饰带有特定疾病抗原的红细胞,能够有效阻断小鼠水平的两种自体免疫疾病:多发性硬化以及I型糖尿病。

"这对于自体免疫疾病相关疗法的研发具有重要的意义",来自MIT的生物学家Lodish说道:"如果这一效应能够适用于人体,那么将会为临床的治疗起到积极的作用"。

异常的免疫反应能够引起自体免疫疾病,包括风湿性关节炎、系统性红斑狼疮以及肠炎等等。根据NIH的说法,美国境内有2300万人受到了自己免疫疾病的困扰。针对这些疾病的治疗,往往需要大量免疫抑制类药物,但长期使用这些药物会导致机体抵抗病原体能力的下降。

研究者们通过将过敏原的部分抗原多肽进行工程化改造,能够达到将免疫系统对上述过敏原的异常免疫反应降到最低。这种方法称为免疫耐受诱导。该技术虽然具有前景,但也存在一些问题,其中包括如何将过敏原多肽运送到体内,并且保证其在发挥作用前不被降解。

就此,上述两个实验室的科学家们计划将过敏原蛋白质镶嵌在血红细胞中进行治疗。

血红细胞十分适合小分子的全身性输送。这些细胞不仅能够快速进入身体的任何一个部位,而且在身体内能够不断地循坏,却不会引发任何免疫反应。此前,研究者们已经成功地用生物素交联的方式将抗体结合在红细胞上。

在这项研究中,科学家们再次用这种方法将载有目的抗原的红细胞移植入患有I型糖尿病或多发性硬化的小鼠体内。整个手术只需不到一个小时的时间。

结果显示,单次剂量的回输就能够有效降低自体免疫疾病的严重程度。当然,虽然过敏原多肽具有诱导免疫耐受的活性,但其中的分子机制并不清楚。针对这一问题还需要更多的后续研究。



doi: 10.4049/jimmunol.1600876



自体免疫症状主要指获得性免疫系统自我耐受失调的现象,而仅有天然免疫细胞参与的针对自体组织的免疫反应则被称为"自体炎症"。尽管自体免疫特异性的T细胞与抗原反应起始于T细胞对B细胞信号调节的失衡,但也有证据表明天然免疫系统的异常也能够引发自体免疫反应。其中,系统性红斑狼疮就是抗病毒天然免疫的紊乱导致的系统性的免疫反应。

机体识别病毒的感染主要依赖于胞内识别病毒颗粒的感受元件。这些元件的识别特异性较低,仅仅能够区分外源的病毒核酸与内源的自体核酸分子,一旦识别能力受到了影响,自体的DNA或RNA分子就能够引发慢性的I性干扰素的释放。

系统性红斑狼疮的检测指标有很多种,包括I型干扰素,自体抗体,多器官炎性反应等等。而造成这一结果的原因在于天然免疫细胞中的感受元件与下游的信号分子存在某种缺陷。TREX1是一类核酸外切酶,能够切割dsDNA,ssDNA,以及ssRNA。Trex1基因的缺陷会导致致死性的系统性炎症反应,另外,进一步的DNA识别元件GMP-AMP合成酶的缺失则能够挽救这一表型。这些证据表明TREX1的缺失能够导致dsDNA的累积,进而导致自体炎症反应的发生。

为了进一步寻找trex1发挥功能的细胞类型,来自德国理工大学免疫学研究所的Rayk Behrendt课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

首先,作者通过骨髓移植的方式将trex1缺陷型小鼠的骨髓细胞打入健康辐照小鼠的体内。结果显示,这一处理能够完全引发小鼠的自体免疫症状。这说明trex1主要在造血干细胞群体中发挥功能。

进一步,作者通过细胞特异性基因敲除的方法构建了不同免疫细胞Trex1缺失突变的小鼠,并进行了炎症反应的检测。结果显示,Trex1在DC中的缺失突变会导致小鼠产生明显的自体免疫症状,而巨噬细胞,T细胞,B细胞以及中性粒细胞中的缺失突变则没有上述现象。

综上,作者证明了DC是Trex1主要发挥功能的细胞类型,Trex1在DC中的缺失会导致自体免疫症状的产生。



doi: 10.4049/jimmunol.1600052



胸腺是T细胞成熟的初级淋巴器官,前T细胞进入胸腺后能够迁移到皮质区域从而进行TCR的重排。之后,T细胞会发生两个主要的选择事件。首先,TCR会选择性地与MHC分子进行结合,发生阳性选择过程,介导阳性选择过程的主要是皮质区胸腺上皮细胞(TEC)。经过阳性选择留下的胸腺细胞会通过与自身抗原结合进行阴性选择,其中自体抗原是由树突状细胞以及TEC表面的MHC-I与MHC-II呈递的。组织特异性的抗原主要由转录因子AIRE调节,与自体抗原-MHC复合体亲和力较高的T细胞会发生细胞凋亡,从而保证中枢免疫耐受的形成。

尽管胸腺是T细胞发育的场所,但人类的胸腺中仍然有B细胞的存在,这些B细胞主要位于髓质区,被大量的T细胞包围。研究表明这部分B细胞参与了自体抗原向T细胞的呈递。B细胞表面表达大量的MHC-II分子,从而能够将自体抗原呈递在细胞表面用于T细胞识别。

B细胞的主要发育场所是骨髓。大部分的B细胞在发育过程中都会产生自体反应性Ig,这部分B细胞中大部分会被清除,但仍旧会剩下20%的自体反应性B细胞进入外周循环系统。另外,研究表明胸腺中存在的B细胞其Ig的特征与骨髓来源的B细胞并不相同,但这方面的数据比较有限。

为了探究胸腺中的B细胞是否特异性针对自体抗原,来自荷兰鹿特丹医学中心大学的Menno C. van Zelm课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

首先,作者验证了前人的报道,即在胸腺中鉴定出了B细胞的存在。进一步,作者对胸腺中的B细胞表达的Ig库藏进行了分析,检测结果表明:胸腺中的B细胞其表达的Ig类型与骨髓来源的明显不同,具体区别发生于V/D/J基因的重组阶段。

之后,作者通过单细胞克隆的方法得到了胸腺B细胞的Ig基因并合成了对应的单克隆抗体。经过与EHp-2细胞裂解液进行反应(检测自体反应性的手段),作者发现胸腺来源的Ig衍生的单克隆抗体对细胞裂解液的反应性明显高于骨髓来源的Ig衍生单克隆抗体。这证明了胸腺中的B细胞存在明显的自体反应性。

最后,作者证明了胸腺中的B细胞其反应性是多源的,进一步的测序结果也表明胸腺中的B细胞其Ig基因重组的方式也明显不同于骨髓来源的B细胞。

综上,作者证明了胸腺中自体反应性B细胞的存在,并对其细胞特性进行了进一步的分析。



DOI: 10.1073/pnas.1712280114



最近一项研究发现,一种保护机体抵抗自体免疫疾病,尤其是I型糖尿病的基因是通过改变肠道微生物的组成发挥功能的。小鼠水平的试验结果表明,发育关键时期如果体内的肠道微生物组受到抗生素的破坏之后,该基因保护机体免受I型糖尿病的作用会受到明显的影响。这一发现再次强调了婴幼儿应尽量避免接触抗生素的重要性。

控制机体免疫系统的平衡是十分复杂的。达到这一目标必须同时保持对外源病原体的敏感性以及对自体分子的耐受性。如果免疫系统错误地对自体发起攻击,则会导致自体免疫疾病的发生。保证免疫系统的特异性的关键在于细胞表面的组织相容性复合体(MHC)。长期以来,科学家们已经知道编码这些蛋白质的基因能够阻止自体免疫疾病的发生,尤其是I型糖尿病。

然而,这些基因以及蛋白质调节机体的免疫系统的活性的内在机制一直了解的不够清楚。如今,来自哈佛大学的研究者们发现这些基因中至少有一种是通过调节肠道微生物的稳态发挥其保护功能的。相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。实验结果表明,尽管拥有这一基因,但小鼠如果在出生之后的一段时间内接受抗生素处理,使其肠道内的微生物结构受到破坏之后,仍然会产生严重的胰腺炎(I型糖尿病的前期症状)。

这项发现证明肠道微生物是自体免疫疾病以及胰腺功能的重要催化剂。肠道微生物组结构的破坏会导致糖尿病的发生。这一发现为靶向肠道微生物的抗糖尿病免疫疗法提供了新的思路。



DOI: 10.1136/heartjnl-2017-311279



来自德尔马医学研究所医院(IMIM)和IDIAP Jordi Gol的研究人员刚刚发表了一篇文章。该文章显示,自身免疫性疾病会显著地增加心血管危险以和总体死亡率。这在患有类风湿关节炎或系统性红斑狼疮的人群中尤为明显。此外,该研究也看到诸如克罗恩病或溃疡性结肠炎等炎性肠病也会增加中风和死亡的风险。该文章发表在本月的Heart期刊上。

这项研究为期6年,分析了近100万名年龄在35至85岁之间的无心血管病史人群。如此大的样本足以估计被诊断患有自身免疫病人群的心血管事件发生率和死亡率。其中一些疾病相对普遍,因此它们的影响非常显著。据估计,在西班牙有15万至20万人患有类风湿性关节炎,10万人患有克罗恩病和溃疡性结肠炎。

"我们想确定冠心病、卒中或总体死亡的风险在身患克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或强直性脊椎炎等自身免疫病的病人中是否有增加,并确定发病的病理学机制。" IMIM心血管病流行病学研究组研究人员、也是该文章的主要作者MaríaGrau解释说。

研究结果表明,诸如狼疮、类风湿性关节炎等结缔组织的系统性失调与更大的心血管风险和总体风险率有关。其次是克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎性肠病,这些病的卒中和死亡风险会增加。虽然过去的研究已经表明了慢性自身免疫炎性疾病和心血管风险之间的关系,但本文的大样本和研究设计使该结果具有更广泛的意义。

"我们相信,类风湿性关节炎和狼疮所增加的心血管问题风险和死亡风险是因为炎症、代谢因素、治疗和疾病相关因素的相互作用," MaríaGrau解释说,"因此,开发新工具-即自身免疫炎性疾病活动的生物标志物-来预测心血管事件,可帮助减少这些事件的发生。"

预防是关键

心血管疾病的一级预防是公共卫生议程的关键优先事项,因为心血管疾病是发达国家的主要致死因素,且在发展中国家的发病率不断增长。心血管疾病的共同基础是动脉粥样硬化-一种在一个人的一辈子中所表现的炎性退行过程。

自身免疫病会在最有活力的人生阶段影响人们,且杀伤力非常大。早期检测很关键,因为在疾病初期有一个阶段是能避免对其他器官的永久性损伤的。更好地理解这些情况与心血管疾病发病的关系可帮助在早期进行风险因子的评估的管理,从而改善这些病人的长期结果。



doi:10.1016/j.cell.2017.07.026



一项花费了4年取得的新发现有潜力改变我们看待自身免疫疾病和理解免疫细胞如何和为何开始攻击体内不同组织的方式。

美国哈佛医学院波士顿儿童医院的Michael Carroll博士说,"一旦人体对它自己的组织的耐受性丧失,发生的一连串反应就像一辆失控的火车。对人体自身的蛋白或者抗原作出的免疫反应看起来完全类似于人体对外源病原体作出的反应。"

Carroll团队多年来一直在研究狼疮模式小鼠,以便更好地理解自身免疫疾病的复杂细节。他们最新的发现揭示出缺乏控制的B细胞---能够产生抗体并且对免疫系统进行编程来攻击某些抗原的免疫细胞---能够触发身体发起自身免疫攻击。除此之外,B细胞的免疫靶向指令还能够快速地扩展,从而对体内的更多组织发起攻击。相关研究结果发表在2017年8月24日的Cell期刊上,论文标题为"Clonal Evolution of Autoreactive Germinal Centers"。

Carroll和他的团队认为他们的发现最终能够揭示一种被称作表位扩散(epitope spreading)的生物学现象。表位扩散指的是当免疫系统开始攻击体内其他部位表面上的之前未被要求摧毁的抗原。

表位扩散是自身免疫疾病的一种特征,这是因为它导致对体内自身的组织发起广泛的免疫攻击,而理解是什么触发它可能为开发旨在阻止自身免疫反应的新疗法打开大门。

论文第一作者S?ren Degn博士说,"长期以来的临床观察结果是自身免疫疾病随着时间的推移发生进化,对不断扩大的器官和组织发起攻击,这种现象就被称为'表位扩展'。"在患者中,这意味着临床症状的扩大,包括关节疼痛、肾脏损伤和严重的皮疹。但是在此之前,我们对这种过程如何发生在很大程度上仍是未知的。

多彩的免疫系统

为了理解是什么导致表位扩散,Carroll团队在一种通常被称作狼疮的自身免疫疾病模式小鼠中采用了一种被称作"五彩纸屑(confetti)"的技术。

Degn说,"狼疮被誉为'伟大的模仿者',这是因为这种疾病能够具有如此多不同的类似于其他常见疾病的临床表现。它是一种多器官疾病,具有多种潜在的抗原靶标和受影响的组织,并且涉及多种'免疫参与者'。狼疮被认为是一种原始的自身免疫疾病,这就是研究它是如此有趣的原因。"

通过研究小鼠,Carroll团队利用荧光"标记"蛋白区分不同的B细胞,正如人体中那样,这些B细胞是协助发起免疫反应的细胞。当身体识别一种抗原(外源的蛋白,或者在自身免疫疾病中,将自身的抗原视作为外源的)时,B细胞聚集在被称作生发中心(germinal center)的细胞簇中。

论文共同作者、Carroll实验室博士后研究员Cees van der Poel博士说,"这就是在感冒或喉咙痛发生时,淋巴结发生肿胀的原因。这些生发中心填充在淋巴结中,准备发起免疫反击。脾脏是生发中心形成的另一个部位。"

在这些生发中心内,作为对被检测到的抗原作出的反应,B细胞产生竞争性的抗体,这些抗体相互竞争以便产生最好的抗体来完成中和这种入侵的威胁的任务。最终,这些最好的携带着最为有效抗体的B细胞克隆触发免疫攻击。然而,如果身体不正确地识别到它自己的组织表面上的一种"自身抗原",那么这种高度有效的过程能够造成严重破坏。

通过利用荧光颜色区分B细胞克隆,Carroll团队观察到相同的生发中心活性在自身免疫反应期间发生。在狼疮模型中,这些B细胞"颜色"努力产生自身抗体。

van der Poel说,"这真地是微观世界中的自然选择。一旦被激活,存在10种不同的颜色来代表不同的B细胞克隆。在一到两个星期内,这种颜色多样性开始发生转变---最终一种颜色占据主导地位,这代表着单个B细胞克隆胜出。"

阻断自身免疫疾病

Carroll说,一旦触发自身免疫反应,"这就好比是一辆失控列车离开车站",而且免疫系统开始攻击体内其他地方存在的其他的相类似的自身抗原。

Degn说,"随着时间的推移,初始时产生'胜出的'自身抗体的B细胞开始招募其他的B细胞来产生附加的破坏性的自身抗体---正如一块鹅卵石被扔进水中,涟漪就会扩散开来。"

Carroll说,"这一发现是令人吃惊的。它不仅告诉我们自身反应性B细胞不仅在生发中心内竞争来产生自身抗体,而且我们也观察到这种免疫反应发生扩散而攻击体内的其他组织,从而快速地导致表位扩散。"

如今,鉴于这种模式小鼠允许这些研究人员观察到自我耐受性丧失和自身反应性的表位扩散,他们将进一步研究炎症、免疫系统导致的天然的细胞死亡/移除和细胞核内的抗原之间的复杂相互作用如何加剧B细胞产生自身抗体。

Carroll说,就目前而言,理解生发中心内的B细胞活性如何与表位扩散存在关联是向正确的方向迈进了一大步。他们猜测一种"阻断"生发中心的疗法(作用于免疫系统的工作记忆)可能有朝一日被用来阻止自身免疫疾病的恶性循环。

Carroll说,"在自身免疫反应期间,阻断生发中心可能潜在地阻断这种表位扩散过程。如果能够短暂地阻止这种适应性免疫系统,那么它可能允许身体重置它的免疫反应和关闭自身免疫。" (生物谷Bioon.com)
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